浙江省醫學會精準醫學分會副主任委員

浙江省抗癌協會腫瘤內科專業委員會副主任委員

上述研究說明，雖然入組人群均為MSS，但是仍有部分人群的TMB較高，可能能夠從免疫治療中獲益。

2.治療加法進行免疫治療

做加法進行免疫治療，是指免疫治療與各種治療手段進行聯合的治療。

（1）抗血管生成藥物+免疫治療藥物

綜合2019年到現在ASCO會上所報告的抗血管生成藥物加免疫治療藥物的後線研究數據發現，不一樣的抗血管生成藥物與PD-1、PD-L1抑製劑的聯合療效不一致，有的有效率超過30％，有的為零。所以Ⅱ期臨床研究的結果很不統一，還有待Ⅲ期研究結果驗證。目前後線抗血管生成藥物聯合PD-1抑製劑的Ⅲ期臨床研究隻有一個“可樂組合”，如果這一研究優於現有的標準三線治療，那麼指南就會對後線抗血管生成治療與PD-1抑製劑的聯合進行推薦。

（2）抗EGFR單抗+免疫治療藥物

兩年前ESMO會議上報告的一項研究，納入了西妥昔單抗經治的RAS野生型病例，三線治療時再采用西妥昔單抗加Avelumab作聯合治療,有效率並不高，僅約7%，整體DCR為65%。不過，對於RAS野生型未經抗EGFR單抗治療的患者，且將免疫治療從單免變成雙免，進行更強的聯合治療，Ⅱ期研究有效率達到了35%。所以，RAS野生型患者可以有更多的選擇，可嚐試采用抗EGFR單抗加免疫治療的聯合方案。

（3）BRAF抑製劑+抗EGFR單抗+免疫治療

在一個關於BRAF基因V600E突變人群的小樣本Ⅱ期研究中，利用BRAF抑製劑+西妥昔單抗+免疫治療做聯合治療。結果顯示，有效率達到50%，DCR達到96%。不過，Ⅱ期臨床研究的數據尚不足於下定論，還需開展進一步的隨機對照研究。

MSS型結直腸癌的一線免疫治療

在一項納入16例患者的FOLFOX+雙免聯合治療的研究中，1/4的患者達到了臨床緩解，這是一個一線治療“做加法”的成功案例。帕博利珠單抗一線治療與二線治療時，分別與FOLFOX7和FOLFIRI進行過聯合，也獲得了不錯的腫瘤退縮效果。

在一項Ⅱ期隨機對照研究中，入組患者90%以上為MSS型。研究人員發現，FOLFOXIRI+bev+atezo組相較FOLFOXIRI+bev組PFS提高，但是ORR與R0切除率沒有差異。第二項Ⅱ期臨床研究中，以FOLFOX+bev作為對照組，在此基礎上添加納武利尤單抗，同樣不篩選微衛星狀態患者。兩者主要差別是，12個月之後添加納武利尤單抗組的PFS率有明顯提升。對比兩項研究發現，第一項研究的PFS出現了延長，第二項研究PFS在12個月之後出現了延長。浙大二院在初治RAS突變、MSS的轉移性結直腸癌患者中，采用CAPEOX聯合貝伐單抗和信迪利單抗，25例單臂研究顯示84%的ORR和100%的DCR，目前該方案與CAPEOX聯合貝伐單抗的多中心隨機對照III期研究已經啟動。

局部進展期直腸癌的新輔助治療：在長程同步放化療之後與術前這一間歇期，采用納武利尤單抗的MSS患者有效率不錯，37例患者有30%的PCR。華中科技大學附屬協和醫院的陶凱雄和張濤教授團隊的一個短程放療聯合CAPEOX加卡瑞利珠單抗的研究，獲得了48%的PCR率，保肛率達到90%左右，R0切除率100%。

所以在局部進展期腸癌當中，雖然是MSS型，但是也看到放療聯合化療及免疫治療較好的前景。

在袁瑛教授看來，對於MSS/pMMR結直腸癌患者而言，目前的免疫治療仍在摸索中，尚處黎明前的黑暗時期，曙光在前方。

後線治療：單藥PD-1無效；PD-L1聯合MEK抑製劑不優於當前的三線標準治療；部分TMB高的患者可能能夠從雙免聯合治療中獲益。目前有很多研究在探索聯合治療，比如PD-1/PD-L1+抗血管生成藥物的聯合、RAS野生型患者抗EGFR單抗+免疫治療、BRAF基因V600E突變患者BRAF抑製劑+西妥昔單抗+免疫抑製劑的聯合等等。

一線治療：處於探索時期，主要模式是做加法，用傳統的化療和靶向治療加免疫治療，目前數據結果不錯，但是需要Ⅲ期臨床研究的驗證。

圍手術期治療：對於免疫相對反應比較遲鈍的MSS患者而言，新輔助治療聯合放化療初步數據較優，有不錯的前景。

總之，對MSS/pMMR患者而言，免疫治療有應用空間，特別是與傳統的化療、放療及靶向治療的聯合，無論是從後線還是到一線抑或圍手術期，均已看到不錯的前景。預計今後2~3年，針對這部分患者的治療會有更清晰的治療思路。