房顫(AF)增加病殘和死亡的危險，因為卒中和體循環血栓栓塞的危險大幅增加。總的來看，AF使卒中危險增加5倍，與AF相關的缺血性卒中的可歸因危險，從50～59歲的4.6%增至80～89歲的20.2%。與非AF相關的卒中相比，AF相關卒中與死亡率更高、致殘更嚴重、住院時間更長、功能轉歸更差和出院回家可能性更低有關。鑒於AF患病率和發病率增加，對於任何保健係統，這種心律失常都將帶來重大的公共衛生和經濟負擔。

　　抗栓治療可降低AF患者的卒中危險。維生素K拮抗劑(VKA，如華法林)或非VKA口服抗凝藥(NOAC)可用於血栓預防。所有的主要指南均強調應用口服抗凝藥(OAC)在AF患者卒中預防中的作用。

　　本文的目的是為非瓣膜性AF患者的卒中預防，提供現有概念和近期進展的概述。

　　檢索策略

　　應用MEDLINE，對以下研究進行全麵結構化文獻檢索：研究的發表時間截至2015年3月11日，報告的是AF和卒中或出血危險因素及卒中預防方麵(的內容)。檢索詞包括下列詞語的單獨或組合形式：房顫、血栓栓塞、卒中危險、危險分層、口服抗凝藥、華法林、阿司匹林和血栓預防。我們重點關注原始發表的研究文章和係統評價，以及有大型觀察性隊列補充的臨床試驗。

　　卒中的危險因素

　　AF可以通過幾種機製引發卒中，這些機製符合菲爾紹(Virchow)血栓形成三元說：(1)左心房血流停滯引起血流異常;(2)結構性心髒病和血管疾病(例如，二尖瓣狹窄;符合血管壁異常的Virchow標準);以及(3)凝血和纖溶異常(例如，促凝血止血因子和血小板因子異常;符合異常血液成分標準)6。近期，有人全麵評述了AF患者的血栓易患狀態。

　　最初，從20年前進行的隨機試驗的非-VKA隊列中，識別出與卒中相關的最常見危險因素(例如心衰、高血壓、糖尿病、年齡、既往卒中)。盡管這些試驗提供了接受安慰劑治療患者的信息，但也受到了批評，因為研究中隨機分組患者少於接受篩查患者的10%，並且未記錄所有的危險因素，各研究的危險因素定義不一致。

　　許多係統評價研究了AF相關卒中的危險因素。一項由AF卒中工作組進行的研究8報告，卒中最強有力、最具一致性的獨立危險因素為既往卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)[相對危險(RR)為2.5，95%可信區間(CI)為1.8～3.5]、年齡增加[RR為1.5/10年，95%CI為1.3～1.7]、高血壓史[RR為2.0，95%CI為1.6～2.5]和糖尿病[RR為1.7，95%CI為1.4～2.0]。在本篇係統評價中，女性性別與卒中危險並不一致相關，對於心衰或冠狀動脈疾病作為AF相關卒中的獨立預測因子，尚缺乏結論性證據。

　　其他納入大型觀察性隊列研究的係統評價，也發現了血管疾病和女性性別9作為卒中危險因素的證據。在近期一項對17項研究進行的係統評價和薈萃分析中，AF女性的卒中危險升高了1.31倍(95%CI為1.18～1.46)。甚至在接受全麵抗凝的人群中，女性的卒中發生率更高，男性發生率範圍為1.2%～1.44%/患者-年，女性為2.08%～2.43%/患者-年。AF女性卒中危險具有年齡依賴性，無其他危險因素的65歲以下女性處於低風險。在一項納入65歲以下AF患者的歐洲研究中，女性性別沒有成為一項獨立危險因素;然而，女性性別似乎仍然具有一些卒中危險，特別是對於亞洲人群。

　　近期的一項係統評價顯示，在所有10項觀察性研究中，外周動脈疾病與AF相關的卒中危險顯著相關，報告的危險範圍為1.3～2.5倍。經食管超聲心動圖檢查確定的降主動脈上複雜主動脈斑塊，也是一項重要危險因素。6項研究中有5項確認既往心梗是主要終點的一個重要預測因子。外周動脈疾病作為一項危險因素或許存在明顯的種族差異，歐洲人群卒中的RR大約為1.22，而遠東人群約為1.80。

　　危險分層方案

　　AF中各種卒中危險因素，已用於幾種卒中危險預測工具的製定，以便於對AF患者進行危險分層(表1)。

　　表1 不同臨床卒中危險分層方案和指南中納入的危險因素

　　概覽

　　最常使用的是CHADS2評分(充血性心力衰竭，高血壓，年齡75≥歲，糖尿病，每項為1分;卒中為2分)和CHA2DS2-VASc評分(定義見表3，見下期)。所有基於臨床危險因素的危險分層方案，對識別高危患者的預測價值弱或輕。然而，CHA2DS2-VASc評分對於識別不需要抗栓治療的低危患者有特殊的價值。因此，最近的指南傾向於第一步先識別低危患者(因為這些患者不需要任何抗栓治療)，而不是重點識別高危患者。

　　CHADS2

　　CHADS2評分的製定和初次驗證，發生於一項納入AF住院患者的注冊研究。用CHADS2評分識別高危患者(>2分)相對簡單，而中危最初被定義為1～2分，低危為0分。CHADS2評分有許多局限性，並沒有納入許多被普遍認可的卒中危險因素(例如，年齡為65～74歲、血管疾病、女性性別、無症狀的左室舒張功能不全等)。此外，根據原始的驗證研究，既往有卒中但無其他危險因素的患者(代表最高危險類別)的評分僅為2分，並可能會被歸類為中危。

　　CHA2DS2-VASc

　　CHA2DS2-VASc評分(表2)最初於歐洲心髒調查隊列中得到驗證。該評分納入多項非CHADS2危險因素，如年齡為65～74歲、女性性別和血管疾病。例如，與CHADS2不同，C在CHA2DS2-VASc中指充血性心力衰竭，包括中至重度左心室功能不全(射血分數<40%)和無論射血分數如何的近期失代償性心力衰竭，因此包括了射血分數下降的心力衰竭或射血分數正常的心力衰竭4。在後者中，心肌病(限製型或肥厚型)患者也可以被包含在C標準之下，盡管強有力的數據有限。

　　CHA2DS2-VASc評分經過許多獨立隊列的驗證，包括非西方人群。在2項遠東研究中，CHA2DS2-VASc評分可顯著預測卒中，而CHADS2評分則不行。大多數研究顯示，CHA2DS2-VASc評分在識別“真正低危”患者方麵最佳，這部分患者發生卒中或體循環栓塞的絕對危險低於每年1%，在預測高危患者方麵，CHA2DS2-VASc評分與較早的CHADS2評分一樣好，且有可能優於CHADS2評分。目前，CHA2DS2-VASc評分是歐洲4、美國5和英國國家衛生與臨床優化研究所(NICE)4指南推薦的危險評分。

　　其他危險分層方案

　　諸如CHADS2和CHA2DS2-VASc等臨床卒中危險預測評分，是基於臨床醫師在臨床實踐中遇到的AF患者的常見危險因素。CHA2DS2-VASc評分未納入與AF患者卒中或體循環栓塞相關的其他罕見危險因素，如澱粉樣變心髒病和終末期腎功能衰竭。盡管大型觀察性隊列已經明確了重度腎損害對AF患者卒中和出血危險的影響，但腎損害不增加諸如CHA2DS2-VASc等已確立評分的預測價值。

　　其他已經製定的危險評分方案包括CHADS2評分、房顫抗凝和危險因素(ATRIA)卒中評分、CHA2DS2-VASc評分和Qstroke評分，所有的評分都有局限性。所有的主要指南仍繼續強調使用CHA2DS2-VASc評分。

　　對於發生事件的高危患者(C統計量大約為0.6)，大多數基於臨床標準的危險分層方案的預測價值弱;因此，人們一直對使用生物標誌物提高臨床危險評分的預測價值非常感興趣。這類生物標誌物可包括血液標誌物(如馮?維勒布蘭德因子、D-二聚體、利尿鈉肽)、尿液(如蛋白尿、估計腎小球濾過率或肌酐清除率)、心髒影像學(經胸或經食管超聲心動圖)，或腦影像學(如計算機化體層攝影或磁共振成像)，而對於高危個體的識別，上述標誌物能使臨床危險分層更加精細。為了卒中危險預測而檢測各種生物標誌物的真正實用價值，需要檢測未接受抗凝治療者的大型隊列，而不是檢測經高度選擇且接受抗凝治療的患者隊列。此外，卒中危險評分方案必須簡單易用，能夠在每天的臨床實踐中快速應用。

　　表2 指南推薦總結a

　　盡管包含了複雜多變量分析的評分係統與建模，或增加生物標誌物，有可能些許提高預測價值，但由於其複雜性，得出的評分對於日常臨床使用的實用性較低。

　　任何單一的卒中危險因素均會帶來危險，如果不治療，AF患者有可能暴露於致死性卒中或致殘性卒中。卒中危險分層方案的製定基於推測危險因素間具有相等的權重，但(實際上)並非如此。隨著當代指南倡導的臨床實踐的改變，關注重點應該是先識別不需要抗栓治療的真正低危患者。對於其他所有具有1項或以上卒中危險因素的AF患者，可給予卒中預防治療。

　　出血危險因素

　　除了卒中危險評估外，評估AF患者的出血危險也是重要的，特別是正在考慮血栓預防治療的病例。盡管人們已經提出了許多出血危險分層方案，但由於其複雜性以及與卒中危險的重疊，這些方案至今仍未被廣泛應用。在各種出血危險評分中，隻有3個來源於AF人群並且得到驗證：HEMORR2HAGES(肝髒或腎髒疾病、酒精濫用、惡性腫瘤、高齡、血小板計數或功能下降、再次出血、高血壓、貧血、遺傳因素、過度跌倒危險和卒中)、HAS-BLED[高血壓、異常肝腎功能、卒中、出血史或出血傾向、不穩定的國際標準化比率(INR)、高齡、藥物/酒精]和ATRIA。

　　在不同的評分中，簡單的HAS-BLED評分(表3，見下期)已經在許多獨立的隊列中得到驗證，並且在預測嚴重出血方麵勝過其他出血危險評分。HAS-BLED已經在NOAC和未治療以及接受阿司匹林治療的患者中得到驗證。HAS-BLED是唯一預測顱內出血危險的評分，而且還顯示可在搭橋治療或經皮冠脈介入治療期間預測出血。

　　高HAS-BLED評分不是停用OAC的原因，但可以用於強調患者潛在的出血危險，而且可提醒醫師安排患者接受更多的定期隨訪就診，並直接給予患者關於避免摔倒及不參與其他高危活動必要性的警告。高HAS-BLED評分提示需要關注糾正潛在導致出血的可逆性因素，包括未控製的高血壓、同時使用阿司匹林或非類固醇類抗炎藥與OAC、過量酒精攝入以及不穩定的INR。使用綜合患者特異性卒中和出血危險的決策支持工具，可使質量調整期望壽命顯著增加60。

　　對於正在服用OAC藥物的患者，跌倒不是出血的一項獨立預測因子。一項建模運作提示，為了使服用OAC預防卒中的獲益大於嚴重出血的危險，1例患者1年需要跌倒295次。盡管跌倒史不應該成為OAC的禁忌證，但實際上曾經跌倒過的AF患者發生血栓栓塞和(並發症)的危險仍然高。進一步的研究以明確跌倒的原因，以及針對降低跌倒危險的幹預措施應該是最重要的――例如，針對可糾正跌倒原因(如正在降血壓或眩暈等)的治療、多種藥物和需要助行器。然而，治療決策應該個體化。

　　卒中和出血危險密切相關。近期對HAS-BLED評分與CHADS2評分和CHA2DS2-VASc評分的比較顯示，在HAS-BLED、CHADS2和CHA2DS2-VASc評分較高的患者中，出血發生率增加，但通常隻有HAS-BLED評分具有顯著性，該評分在出血危險預測方麵也優於CHADS2和CHA2DS2-VASc評分54,55。其他方麵的努力使卒中和出血的複合評分得到推導和驗證64,65。盡管複合評分對預測高危患者的C統計量有邊際改進[與HAS-BLED評分0.706(95%CI為0.638～0.774)和CHA2DS2-VASc評分0.654(95%CI為0.574～0.733)相比，複合評分的C為0.728(95%CI為0.659～0.798)]，但與單個卒中和出血危險評分相比，其辨別力並不顯著。因此，應使用經過驗證的卒中評分方案評估卒中危險，並使用特異性出血危險評分方案評估出血危險。

　　口服抗凝藥的淨臨床獲益

　　AF患者有效的卒中預防需要使用OAC，不論是VKA還是NOAC。NOAC分為兩大類，口服直接凝血酶抑製劑(如達比加群)和口服Ⅹa因子抑製劑[如利伐沙班、阿呱沙班和依度沙班(edoxaban)](表4，見下期)。

　　VKA可顯著減少AF患者的卒中或體循環栓塞(RR下降64%，95%CI為49%～74%)66。在既往無卒中史的患者中(一級預防)，維生素K拮抗劑治療與發生栓塞的絕對RR為2.7%/年(需治療人數為37)相關，對於既往有卒中史的患者(二級預防)，與絕對RR為8.4%/年(需治療人數為12)相關。與對照組或安慰劑組相比，對於全因死亡率，歸因於VKA的相對RR為26%(95%CI為3%～43%，絕對RR為1.6%/年)。

　　(未完待續。後續內容包括口服抗凝藥的淨臨床獲益的其餘部分、淨臨床獲益、AF治療指南、特殊考慮和結論。)

　　[JAMA.2015;313(19):1950-1962.doi:10.1001/jama.2015.4369]