病例介紹

        化療前外科診治及既往史

        患者，男，45歲，於2010年3月就診我院。當時癌胚抗原(CEA)為117.2ng/ml;超聲和CT檢查發現肝占位;正電子發射體層攝影(PET)/CT示右肝和乙狀結腸高代謝灶，右肝腫物大小約6.5cm，最大標準攝取值(SUVmax)6.97，乙狀結腸病變大小3.8cm，SUVmax8.98;腸鏡發現距肛門23～18cm處結腸腫物，活檢病理示(結腸)中分化腺癌。

        患者於2010年4月28日行乙狀結腸癌切除術。

        術後病理檢查示，中高分化腺癌，侵透腸壁全層達腸周脂肪組織，腸周脂肪見癌結節，可見脈管癌栓，淋巴結轉移癌(5/10)。病理分期為T4N2M1、Ⅳ期。行K-RAS檢測為野生型。術後在腫瘤內科就診。

        2002年，患者因治療腎結石而服用含“木通”的中藥，3個月後出現腎功能不全。

        2010年3月查血肌酐(SCr)418μmol/L，尿素氮(BUN)18mmol/L。雙腎B超示左腎6.88cm×3.7cm×3.8cm，右腎為7.52cm×3.6cm×3.6cm;實質回聲增強，與集合係統分界不清。患者采用非透析治療。

        化療及病情演變

        化療 2010年6月，患者應用5氟尿嘧啶(5-FU)化療，第1～2個療程為5-FU0.36g/m2、d1～d2，1.10g/m2連續靜脈滴注(civ)44h。2個療程後，患者獲得部分緩解(PR)，但出現4級中性粒細胞減少伴發熱，後續療程藥物減量15%。5個療程後，患者繼續PR;7個療程後，患者於2010年10月接受肝轉移灶切除術，術後完成5個療程化療。2011年1月對患者行病情評估，SCr為399μmol/L，估測腎小球濾過率(eGFR)13.79ml/min，CEA5.43ng/ml，PET/CT示未見腫瘤病灶，腸鏡示結腸黑變病。考慮5-FU治療療效顯著，給予劑量調整，患者耐受良好，並且腎功能穩定。

        複發 之後患者進行規律的門診隨診，2012年5月複查發現，血CEA升高(11.9ng/ml)，CT示雙肺多發結節以及小環形影，考慮轉移可能性大;腹膜後淋巴結，部分伴鈣化，考慮轉移不除外。磁共振成像(MRI)示肝髒術後改變，腹膜後多發淋巴結影。患者出現疾病進展，此時距患者疾病診斷時間為25個月。

        腎功能變化 隨診期間患者腎功能變化見下圖。2012年1月B超提示雙腎彌漫性病變，體積小，右腎長徑約6.8cm，左腎長徑約6.7cm。2012年12月患者開始進行規律的血液透析(血透)，當時已停化療22個月。

        血透後化療

        患者因經濟問題無法采用靶向治療，2013年6月開始FOLFOX6方案化療。第1個療程為奧沙利鉑(透析前應用)50mg/m2，5-FU(透析後應用)劑量為足量的75%、q3w，患者出現2級中性粒細胞和血小板減少;第2個療程後，奧沙利鉑加量至60mg/m2，不良反應為3級中性粒細胞和血小板減少;共3個療程。2013年9月5日，PET/CT示疾病進展。之後開始伊立替康治療，患者體表麵積1.62m2，第1個療程給予伊立替康80mg、d1，100mg、d8(非透析日)，患者出現2級嘔吐和1級腹瀉，2級中性粒細胞減少;第2個療程伊立替康100mg、d1、d8(非透析日);第3～5個療程伊立替康140mg、d1，100mg、d8(非透析日)，之後患者因腹瀉、乏力明顯而停止化療。5個療程後評估為疾病穩定。之後約6個月患者去世。

        臨床思維

        針對該患者，我們首先要考慮兩個問題，一是患者腎功能不全對抗腫瘤治療有什麼影響，二是目前患者腎功能的狀況。

        評估患者目前腎功能狀況

        腎髒是多種化療藥物及其產物的代謝和排泄器官，當患者出現腎功能不全時，藥物的分泌、代謝、分布等均受影響，藥物的血藥峰濃度升高，排泄延遲，毒性反應增加。SCr是臨床上評價患者腎功能的常用指標。這個指標受患者肌肉容量影響，而且在患者腎功能損害早期，SCr水平變化不明顯，不能準確反映早期腎功能損害程度。目前常用的方法是通過eGFR以及患者臨床所表現的藥物毒性來解決藥物的減量問題。

        GFR為腎小球濾過率，代表所有腎小球的濾過功能，其水平降低提示腎功能受損。臨床上可以通過測量患者24小時尿所排出的肌酐來計算肌酐清除率，用以代表患者的GFR。這種方法受患者飲食的影響，並且由於腎小管分泌肌酐，也可能高估患者的腎功能。另一種更為簡便的方法是經驗公式法，由SCr估算患者eGFR，與GFR平行性較好，目前常通過Cockcroft-Gault公式和簡化MDRD公式計算。

        該患者的腎功能狀況分析如下。2010年6月，患者Scr339μmol/L，BUN20.45mmol/L，通過公式法計算的eGFR為13.86ml/min，患者24小時尿量>1500ml/d，被評估為慢性腎功能不全(CKD)Ⅳ期。對此類腎功能不全的患者進行診治，還需要考慮診治措施是否會使腎功能進一步惡化。

        腫瘤本身對腎功能的影響

        腫瘤本身對腎功能有影響，表現為多方麵，包括腎前性、腎性和腎後性。腎前性疾病主要影響患者血容量，導致腎髒的低灌注，從而出現腎功能損害。腎性因素是多方麵的，可以為腎小球性、腎小管性或腎間質性疾病，也可以是血管性病變，或由腫瘤對腎髒直接浸潤所致。腎後性因素是指腫瘤或轉移灶對尿路壓迫、侵犯而導致的尿路梗阻病變。如果出現雙側尿路梗阻，則可能導致腎衰。有一些腫瘤還可能引起患者的體液和電解質失平衡，從而表現為低鈉血症、多尿、高鉀血症等。

        腫瘤檢查對腎功能的影響

        腫瘤患者CT檢查時不可避免地需要應用含碘的造影劑，檢查後有部分患者因SCr升高出現造影劑腎病。造影劑腎病危險因素包括：患者既往有腎功能損害，SCr超過132.6μmol/L(1.5mg/dl)或者eGFR低於60ml/min;糖尿病腎病;多發性骨髓瘤患者;嚴重心功能衰竭或其他原因造成的腎髒灌注減少;冠狀動脈造影;大劑量應用造影劑;造影劑種類(第1代造影劑是離子型，為高滲性，第2代是非離子型，滲透壓較第1代有所降低，但仍屬於高滲性，第1代造影劑造成患者腎功能損害的可能性較高，而最新的造影劑是等滲性，對腎造成的毒性降低)。

        對於已經有腎功能損傷的患者，進行抗腫瘤治療時，應盡量避免損害腎功能藥物

        除了氨基糖苷類抗感染藥以及非類固醇類抗炎藥等藥物外，多種抗腫瘤藥物都可能導致腎功能損害。

        抗腫瘤治療藥物對腎功能的影響是多方麵的，可以影響腎小球、腎小管、腎間質以及腎的微灌注，臨床表現多樣，可以從無症狀的SCr水平升高到需要進行血液透析的急性腎功能衰竭。

        一些藥物引起的腎小球濾過率下降為劑量相關性，臨床上可以預測，而有一些藥物引起腎損害是長期不可逆的。

        對於已經有腎功能損傷的患者，進行抗腫瘤治療時，應盡量選擇避免損害腎功能的藥物;此外，在應用抗腫瘤藥物進行治療時，必須根據患者的eGFR進行減量，注意減輕藥物的係統毒性，同時針對藥物反應進行預防，避免加重腎功能損害的危險因素，保證患者血容量，避免合用其他具有腎毒性的藥物，采取解除泌尿係統梗阻的措施等。

        治療藥物選擇

        結腸癌患者常用化療藥物為奧沙利鉑、伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)和卡培他濱。患者用奧沙利鉑後較少出現腎髒損害，目前文獻資料推薦，在估測腎小球濾過率(eGFR)>30ml/min的患者中，應用奧沙利鉑劑量130mg/m2，q3w時，患者耐受良好，藥物不須減量。若患者eGFR<30ml/min，建議奧沙利鉑減量應用或不用。目前尚無伊立替康在腎功能不全患者推薦應用方法。5-FU不經腎髒代謝，在腎功能不全患者應用時不需減量。卡培他濱在eGFR<30ml/min的嚴重腎功能損害的患者中禁用，當患者eGFR30～50ml/min時，藥物減量25%。應用推薦劑量進行化療時，根據患者的臨床不良反應來調整劑量。

        血液透析(血透)患者治療藥物選擇

        該患者出現疾病進展後，已經開始規律血透。血透患者是否可以安全化療，主要取決於所用藥物及其產物的代謝途徑和經腎髒代謝的藥物與透析的關係。

        對於規律血透的患者，應用化療藥物時的一般意見為透析後給藥，且應根據藥物說明書提供的減量方法減量。患者血透時一般可以按eGFR15ml/min計算藥量。同時注意減輕藥物的係統毒性。

        晚期結腸癌患者常用的係統治療藥物，包括了化療藥物和靶向治療藥物，檢索文獻，具體推薦在血透患者的用法用量見右表。

        總結

        這例合並嚴重腎功能不全的晚期結腸癌患者，經過化療和手術治療，術後患者無進展生存(PFS)時間20個月，患者總生存(OS)時間為52個月，達到Ⅳ期結腸癌患者的中位生存時間。在治療過程中，患者不良反應基本可以耐受，而且化療並未加重腎髒功能損害。說明對於腎功能不全患者，如果給予謹慎處理，可以安全實施有效的治療。