■ 病史簡介和診療經過

　　病史簡介

　　患者男性，53歲，卡氏預後評分（KPS）90分。主因發現左頸部包塊20餘天於2011年5月入院。外院正電子發射體層攝影（PET）-CT提示：①胃竇部胃壁不規則增厚，代謝活躍，惡性病變可能大；②左頸部、縱隔、左肺門、腹膜後多發結節影，代謝活躍，考慮多發淋巴結轉移（圖1）。癌胚抗原（CEA）為7.55 ng/ml，CA19-9為1553 U/ml。胃鏡檢查示胃癌（幽門部），病理示黏膜內查見中低分化腺癌。初步診斷：胃癌（Ⅳ期 2~3級），淋巴結繼發性惡性腫瘤。

　　診療經過

　　入院進行人表皮生長因子受體2（HER2）免疫組化（IHC）檢測3+，給予患者曲妥珠單抗聯合順鉑＋5-氟尿嘧啶（CF方案）化療（2011年6月至2011年10月）。在第2個周期時，患者頸部包塊消失，第3個周期後行影像學評估。PET-CT在晚期腫瘤評估中雖不常規推薦，但其敏感性高，可早期反映化療療效，患者經濟允許同時強烈要求使用PET-CT評估，結果顯示：①胃竇部胃壁未見明顯增厚及葡萄糖代謝增高病灶；②未見明顯腫大淋巴結。療效評估為部分緩解（PR，圖2）。

　　多學科協作診治團隊（MDT）討論：患者原發灶和轉移灶效果顯著，可考慮原發灶根治性切除及縱隔淋巴結清掃，以期盡量延長患者總生存期（OS）；然而，由於患者發病初期病灶廣泛，手術仍很難達到完全根治的目的，與患者充分溝通後，患者要求繼續藥物治療。6周期治療後PET-CT評估的療效維持為PR。

　　在第7個周期治療時，患者因腎功能損害停用順鉑，待腎功恢複正常後第8和第9個周期改用曲妥珠單抗聯合奧沙利鉑＋5-氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣（FOLFOX方案，2011年10月至2011年12月）治療。2011年12月23日，患者複查PET-CT示左側小腦轉移灶，考慮病情進展（PD）。曲妥珠單抗一線治療的無進展生存期（PFS）為6.7個月。再次MDT討論，采用伽馬刀腦轉移灶局部治療聯合奧沙利鉑＋5-氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣（FOLFIRI方案）化療4周期（2011年12月至2012年2月），療效評估疾病穩定（SD）。

　　2012年3月至2012年7月間，患者口服替吉奧（S-1）單藥並自行服用中藥院外治療。2012年7月7日，患者因腹脹、消瘦再次入院，CT示縱隔多發腫大淋巴結；雙肺散在多發小結節；胃竇、幽門管管壁不均勻增厚較前顯著，腹盆腔積液，大網膜、腸係膜增厚，胃小彎側、腸係膜多發腫大淋巴結，病情評估疾病進展（PD）。與患者充分溝通後，再次給予曲妥珠單抗聯合紫杉醇＋卡培他濱（PX方案）化療至2012年11月。第2周期治療後，患者腹脹消失，第3周期後CT評估示雙肺散在小結節灶減少、縮小，縱隔腫大淋巴結減少；胃竇、幽門管管壁不均勻增厚較前變化不明顯，腹盆腔積液明顯減少，大網膜、腸係膜增厚，胃小彎側多發腫大淋巴結。療效評估PR。

　　目前患者一般情況可，無明顯不適主訴，KPS為 90分，OS為17.3個月。已接受曲妥珠單抗累計治療15周期，共11個月。治療過程中，患者發生了1~2級惡心、嘔吐（可自行恢複），2~3級骨髓抑製（給予粒細胞集落刺激因子後可恢複），1級腎功損害（停用順鉑後恢複正常），無心髒不良事件出現。

　　■ 思考要點

　　思考點 1 曲妥珠單抗聯合化療方案的選擇？

　　ToGA研究是目前分子靶向藥物在晚期胃癌治療中循證證據最為充足的臨床研究，其選用的聯合化療方案為順鉑聯合氟尿嘧啶的CF方案，這也是中國國家食品藥品監督管理局（SFDA）批準的曲妥珠單抗聯合化療方案。因此，對於這例患者，我們在一線治療中選用了此化療方案，但在治療過程中，患者出現了腎功能損害，因而隨後我們改用了腎毒性相對較小的奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶的FOLFOX方案；後期治療中我們還聯用了含紫杉醇的PX方案，患者均獲得良好的臨床療效。

　　晚期胃癌的化療藥物包括鉑類、紫杉類、氟尿嘧啶類、蒽環類及拓撲異構酶抑製劑5大類，其中蒽環類藥物因心髒毒性大，指南已明確不推薦其與曲妥珠單抗聯合。曲妥珠單抗與其他幾種化療方案聯合治療的效果如何？目前尚缺乏大型、多中心、隨機臨床研究來回答這個問題。

　　今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，來自德國的HERMES研究顯示曲妥珠單抗聯合不同化療方案一線治療HER2陽性胃或胃食管結合部癌患者安全有效；盡管其中多數患者未采用含鉑類的方案，中位PFS仍達6.9個月，與ToGA結果數據相當，提示曲妥珠單抗聯合多種化療方案均可行。目前，已有多項旨在觀察曲妥珠單抗聯合其他化療方案有效性的注冊研究正在進行中，我們期待這些更高循證醫學級別的臨床試驗結果。

　　思考點 2 曲妥珠單抗跨線治療晚期胃癌患者是否可持續受益？

　　在晚期乳腺癌治療領域，前瞻性、隨機對照Ⅲ期臨床研究GBG-26結果顯示，對於應用含曲妥珠單抗方案一線治療後進展的HER2陽性乳腺癌患者，繼續應用曲妥珠單抗治療可顯著延長患者OS。

　　今年ASCO年會上公布的ML18147研究納入了820例貝伐珠單抗聯合一線化療後首次發生疾病進展的晚期結直腸癌患者，隨機將其分組，分別接受二線化療聯合或不聯合貝伐珠單抗治療。結果顯示貝伐珠單抗跨線治療可使晚期結直腸癌患者持續受益。

　　此外，正在進行中的NCT01641939研究是一項隨機對照研究，旨在觀察曲妥珠單抗—偶聯微管抑製劑T-DM1對一線治療失敗晚期胃癌患者的療效，其結果尚未公布。

　　針對本例患者，曲妥珠單抗聯合一線化療方案治療的效果非常顯著，在和患者充分溝通後，繼續應用了曲妥珠單抗聯合PX方案進行治療，仍顯示出了非常好的臨床療效。我們也期待關於曲妥珠單抗在晚期胃癌二、三線治療中療效的相關臨床試驗結果的公布。

　　思考點 3 曲妥珠單抗是否可用作單藥維持治療？

　　在晚期腫瘤治療領域，“維持治療”的概念應被越來越多的醫生所關注。

　　在結直腸癌治療領域，包括OPTIMOX在內的多項臨床研究已證實單藥氟尿嘧啶維持治療可以減少兩藥聯合化療方案帶來的累計不良反應，保證生活質量，同時不影響患者的生存獲益。OPTIMOX3-DREAM臨床研究進一步探討了靶向藥物在維持治療中的作用。

　　在晚期胃癌治療領域，目前尚缺乏大型前瞻性臨床研究證實維持治療的有效性及如何選擇維持治療藥物。ToGA研究中，試驗組患者在接受聯合治療後，仍繼續接受了曲妥珠單抗的單藥維持治療。

　　因而，本例患者在目前治療有效的後續治療中，接受曲妥珠單抗單藥維持治療也是我們可以考慮選擇的方案。

　　思考點 4 曲妥珠單抗治療晚期胃癌的進一步探索

　　ToGA研究中，試驗組患者接受曲妥珠單抗治療的總體中位治療周期數為8個周期，出現嚴重不良事件及心髒不良事件的比例與對照組相比無顯著差異，顯示其應用的安全性。

　　《HER2陽性晚期胃癌分子靶向治療中國專家共識》建議，晚期胃癌患者在接受曲妥珠單抗治療中，每3個月應行心功能監測，當左心室射血分數（LVEF）較治療前絕對值下降≥16%或低於正常範圍且較治療前絕對值下降≥10%時，應推遲曲妥珠單抗治療；如出現充血性心衰、左室功能嚴重明顯降低、肺毒性及嚴重輸注反應時，應終止治療。

　　本例患者接受曲妥珠單抗累計治療15個周期，共11個月，監測心功能未觀察到LVEF明顯下降，其他不良反應如惡心、嘔吐、骨髓抑製及腎功能損害考慮與化療藥物相關，對症處理後均可恢複正常，顯示曲妥珠單抗長期應用的安全性。我們也期待關於曲妥珠單抗在晚期胃癌患者中長期應用的安全性研究數據公布。