隨著惡性腫瘤發病趨勢的年輕化，以及現代女性婚育年齡的推遲，罹患婦科腫瘤而未生育的年輕女性越來越多，並且隨著國家新的生育政策的實施，有生育需求的婦科腫瘤患者也將會增多。由此，特邀北京協和醫院楊佳欣教授，圍繞年輕女性罹患婦科腫瘤在兼顧治療效果的同時保留生育功能的問題策劃了本專題，邀請了來自北京協和醫院和複旦大學附屬腫瘤醫院的專家，針對子宮內膜癌、宮頸癌和上皮性卵巢癌患者如何安全地實施保留生育功能的治療發表觀點，充分體現了個體化治療與人性化管理的結合。

        子宮內膜癌為女性最常見惡性腫瘤之一，是歐美發達國家發病率居首位的婦科惡性腫瘤。隨著我國生活水平的提高，子宮內膜癌發病率呈逐年上升的趨勢。雖然大多數患者在絕經後發病，但仍有25%的患者發病在絕經前，在40歲之前被診斷為子宮內膜癌的患者占2.5%～14.4%。這些年輕的子宮內膜癌患者通常合並有不育、肥胖、排卵障礙、多囊卵巢綜合征的病史，發病與長期無拮抗的雌激素影響有關。這些患者因為診斷早、分化好，往往預後較好。子宮內膜重度不典型增生被認為是子宮內膜癌的癌前病變，常有局灶癌變或與子宮內膜癌相伴。有研究發現，43%的子宮內膜重度不典型增生合並子宮內膜癌，而20%～52%的子宮內膜重度不典型增生最終會進展為子宮內膜癌。子宮內膜重度不典型增生和子宮內膜癌的標準治療為開腹探查，切除子宮和雙側附件，高危者同時切除腹膜後淋巴結。但是，隨著現代女性生殖年齡的後延，許多年輕子宮內膜癌患者尚未生育，希望保留生育功能。大劑量孕激素可以使發生病變的子宮內膜逆轉，為保守治療早期子宮內膜癌提供了基礎。

        為早期子宮內膜癌實施保守治療的適應證

        2015年美國國立綜合癌症網絡(NCCN)診治指南提出了子宮內膜癌患者保留生育功能治療的適應證，強調醫患之間應就保守治療進行充分溝通，患者應充分知曉麵臨藥物副反應和治療無效的雙重風險。因此，應嚴格掌握適應證，目前保守治療者必須符合下列條件。

        早期子宮內膜癌保守治療前的評估

        保守治療前宮內病變及宮外病變的評估

        為了保證嚴格遵守適應證，治療前的評估非常重要。高年資有經驗的婦科腫瘤病理學家對於子宮內膜病變程度、組織學類型和分化的準確判斷是治療的基礎。

        經陰道超聲檢查有利於評價宮內病變的範圍，有無肌層受累及除外宮外病變;但在明確有無肌層受累和宮頸受累時，磁共振成像(MRI)的敏感性更高;而對於腹膜後淋巴結的狀態，無論是CT、MRI還是正電子發射體層攝影(PET)/CT，敏感性都有限。另外，很多研究者認為，與老年患者相比，年輕子宮內膜癌患者同時合並有卵巢惡性腫瘤的概率明顯升高。因此有人提出，對於要求保守治療的子宮內膜癌患者，應常規行腹腔鏡檢查，可觀察盆、腹腔髒器腹膜，獲得腹腔衝洗液送檢，檢查卵巢(必要時活檢)，甚至常規行腹膜後淋巴結取樣或切除，以明確除外宮外病變的存在。但業界對此並未達成共識，畢竟腹腔鏡操作是有創性檢查，而早期子宮內膜癌累及淋巴結、擴散至宮外的可能性很小。

        保守治療前常規評估

        檢查以下項目：身高、體重、體質指數(BMI)、血常規、尿常規、肝功能、腎功能、血脂、血清糖類抗原25(CA25)水平、胸片、心電圖、凝血功能、盆腔MRI等。

        保守治療早期子宮內膜癌常用療法及作用機製

        口服孕激素

        目前臨床上最常用且開展研究最多的是口服孕激素，尤其是甲羥孕酮和甲地孕酮。

        一般患者可以口服甲羥孕酮500mg每日1次，或者甲地孕酮160mg每日2～3次。同時對於肥胖患者需要嚴格控製體重、積極減輕體重。同時合並其他代謝疾病(如糖尿病、高血脂)者，則須積極治療控製血糖、血脂水平。治療期間監測肝功能，每3個月評估子宮內膜情況，可在宮腔鏡下行子宮內膜活檢或是進行診斷性清宮。根據病理情況決定下一步治療。

        孕激素通過抑製雌激素的作用達到抑製內膜生長、使內膜病變發生萎縮，主要體現在：①調節雌激素受體;②抑製18-β雌二醇激活酶;③加快作用較強的雌二醇向較弱的雌酮的轉換。

        孕激素對子宮內膜的抗腫瘤作用還體現在使子宮內膜向分泌期轉化、抑製內膜細胞有絲分裂、上調PTEN蛋白、下調AKT磷酸化等方麵。有研究表明，70%左右的子宮內膜癌在孕激素治療後會改變形態，而孕激素對子宮內膜癌細胞的作用在治療開始後的10周就已經非常明顯。

        促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)聯合左炔諾孕酮宮內緩釋係統(LNG-IUS)

        米尼戈(MinigL)在2010年未正式發表的一篇文章中介紹了GnRHa聯合LNG-IUS的治療經驗，20例子宮內膜重度不典型增生和14例子宮內膜癌患者入組，宮內置入LNG-IUS1年，前6個月每月注射GnRHa0.375mg。結果顯示，分別有95%的子宮內膜重度不典型增生和57%的子宮內膜癌患者獲得了完全緩解(CR)，但治療中有5例病情進展，治療後有6例複發，平均複發時間為36個月，最終9例獲得了11次自然妊娠。作者認為，LNG-IUS為不能接受孕激素治療的患者提供了不錯選擇，尤其是對於體質指數很高的肥胖患者、高血脂患者及高凝狀態有血栓風險患者。目前尚無LNG-IUS與傳統口服大劑量孕激素對比研究結果，可能還須大樣本前瞻對照研究提供更多循證證據。至於單用GnRHa治療早期子宮內膜癌或重度不典型增生鮮有成功報告，很難形成結論。

        保守治療早期子宮內膜癌的療效

        孕激素的療效

        北京協和醫院牽頭國家“十一五”課題進行了子宮內膜癌保留生育功能的保守治療臨床研究。結果表明，年輕子宮內膜癌患者接受大劑量孕激素治療的CR率為90%。

        有文獻報告，大劑量孕激素治療子宮內膜癌的病理學完全緩解(pCR)率為42%~100%，重度不典型增生的CR率更高，約為75%~100%。在蘭德爾(Randall)和庫爾曼(Kurman)的研究中，有94%(16/17)的子宮內膜重度不典型增生和75%(9/12)的子宮內膜癌患者對孕激素治療有良好反應，內膜萎縮，病變消失。但大部分報告為小樣本的臨床觀察，入選患者標準和治療方法千差萬別。最近的一篇綜述分析了總共133例孕激素保守治療的子宮內膜癌患者，一半以上的患者采用口服甲羥孕酮200～600mg/d進行治療，平均治療時間為6個月，結果發現，初次治療後76%的患者獲得了CR，平均反應時間為12周;但有34%的患者在治療結束後出現了複發，平均複發時間為20個月;複發的患者大部分手術切除了子宮，但仍有30%的患者接受了再次激素保守治療，再次保守治療的患者中有80%的病變再次獲得了緩解。

        GnRHa聯合LNG-IUS或來曲唑進行保守治療的療效

        由於大劑量口服孕激素治療可以產生肝髒功能損傷、血栓栓塞性疾病等嚴重全身性不良反應，近年來，有采用含孕激素的宮內節育器進行治療早期內膜癌的嚐試。與口服大劑量孕激素比較，含孕激素的宮內節育器具有藥物直接作用於腫瘤而全身不良反應小的優點，而且因為沒有漏服、誤服現象，患者順應性高。但目前的數據還相當有限，結果也不盡相同：蒙茨(Montz)等人的研究發現，12例ⅠA期的子宮內膜癌患者置入含有孕激素的宮內節育器12個月後，內膜轉陰率為75%;而在達爾(Dhar)等人的一項研究中，4例孕激素受體(PR)陽性的ⅠA期高分化子宮內膜癌患者在置入LNG-IUS6個月後，僅有1例(25%)患者的子宮內膜出現緩解。因此其確切療效以及適應證還需要進一步的研究予以證實。

        北京協和醫院單中心應用GnRHa聯合LNG-IUS或來曲唑對20例子宮內膜癌患者進行保守治療，CR率為92%。

        早期子宮內膜癌保留生育功能治療的複發情況

        雖然子宮內膜癌保守治療有很高的臨床緩解率，仍有很大一部分患者再次複發，而複發患者中約60%～70%選擇再次接受保守治療，且再次接受保守治療的患者中仍會有80%以上的臨床緩解率。2012年英國學者就子宮內膜癌保守治療複發情況進行了相關研究，分析了34項臨床研究，共559例(早期內膜癌408例及子宮內膜非典型增生151例)患者，6項研究隨訪時間超過5年，結果顯示，早期子宮內膜癌保留生育功能治療的無瘤生存率為76.2%，複發率為40.6%，生育率28%;子宮內膜非典型增生的無瘤生存率、複發率及生育率分別為85.6%、26%和36.3%;在隨訪中，20例被診斷為卵巢癌包括原發卵巢癌及轉移至卵巢的惡性腫瘤，10例進展為比Ⅰ期更高的早期子宮內膜癌，2例患者死於腫瘤。

        在北京協和醫院近年經大劑量孕激素進行保守治療的年輕子宮內膜癌患者中，隨診中發現複發10例，5例經過再次保守治療成功，目前尚無1例患者死亡;1例患者出現深靜脈血栓、肺栓塞而停止保守治療;1例患者出現卵巢惡性腫瘤而停止孕激素治療。

        富伊瓦拉(Fujiwara)報告了59例ⅠA～ⅡA期年輕子宮內膜癌患者保守治療後的複發情況，均接受甲羥孕酮400～600mg/d治療16～24周，其中52%複發，最終44%患者切除子宮，術後病理示38%患者期別較術前高，8%患者腫瘤細胞的分化級別較術前高。

        子宮內膜樣癌僅占上皮性卵巢癌的16%～24%，而沃爾什(Walsh)對102例手術治療的45歲以下Ⅰ型子宮內膜癌的統計結果顯示，89例行雙附件切除術，其中96%的卵巢惡性腫瘤為子宮內膜樣癌或腺鱗癌。

        早期子宮內膜癌經保守治療緩解後的生育情況

        北京協和醫院近年保守治療的年輕子宮內膜癌患者大劑量孕激素治療後有34例患者要求生育，其中16例患者有22次妊娠。子宮內膜癌及重度不典型增生患者多無排卵，在治療前多半合並有肥胖、多囊卵巢綜合征等生殖內分泌疾病，因此，即使在孕激素保守治療後內膜逆轉，自然妊娠率仍有限。

        文獻報告的孕激素保守治療後獲得內膜pCR後的妊娠率差異很大，高妊娠率多發生在應用輔助生殖技術之後。在亞馬紮瓦(Yamazawa)的研究中，8例患者中4例成功妊娠，妊娠率50%，4例妊娠全部借助輔助生殖技術，其中3例是通過體外授精-胚胎移植(IVF-ET)，1例是通過丈夫精液人工授精(AIH)。伊萊澤(Elizur)對8例孕激素治療成功的內膜癌患者進行了31個IVF周期，平均卵泡募集數為9.4個，授精率為58.6%;6例妊娠，妊娠率75%;4例獲得了6個活產兒，生育率50%。

        對於因丈夫精液異常而無法自然妊娠者，可以通過單精子細胞漿內注射(ICSI)獲得妊娠。

        診治年輕子宮內膜癌患者須警惕遺傳性家族性腫瘤

        9%～12%的年輕子宮內膜癌與遺傳性非息肉性結直腸癌(HNPCC)綜合征[林奇(Lynch)綜合征(LS)]相關，又稱LS相關子宮內膜癌。LS的年輕女性患者，除了有早發(<50歲)結直腸癌的高風險(80%)，其一生中子宮內膜癌發生風險達40%～60%，發生卵巢癌的風險約為12%。近年來，人們越來越多認識到子宮內膜癌與LS之間的密切聯係，開始對內膜癌標本開展DNA錯配修複(MMR)基因檢測的研究。米爾茲(Mills)對605例原發性子宮內膜癌進行MMR基因編碼蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2檢測，並對存在MLH1/PMS2缺失者進行了DNA甲基化分析，結果提示，貝塞斯達(Bethesda)指南等漏診了很大一部分MMR蛋白缺失相關的子宮內膜癌及一些潛在的LS患者。因此，年輕子宮內膜癌患者應行基因檢測等充分排查LS的可能，患有LS的年輕子宮內膜癌應行手術治療，但LS對行保守治療的年輕子宮內膜癌或重度不典型增生的臨床病程的影響尚不可知。

        此外，Walsh對102例行子宮切除術的45歲以下Ⅰ型子宮內膜癌的統計顯示，50%的患者一級和(或)二級親屬有腫瘤家族史，25%的患者同時合並卵巢惡性病變，但未發現子宮內膜癌是否合並卵巢惡性腫瘤與腫瘤性家族史有關。

        小結

        保留生育功能的治療為罹患子宮內膜癌卻尚未生育的年輕女性提供了既治療腫瘤又有生育希望的治療選擇，是目前和未來治療腫瘤人性化、個體化的體現。但應嚴格掌握適應證，並使患者充分知情可能治療無效以及治療緩解和生育後仍有複發的可能。治療前的謹慎評估以確保保守治療僅用於早期的、高分化的Ⅰ型子宮內膜癌非常重要。

        目前對子宮內膜癌的保守治療多選用口服大劑量孕激素甲羥孕酮或甲地孕酮的治療方案，每3個月診刮評估治療效果。LNG-IUS聯合GnRHa為保守治療子宮內膜癌帶來了新的選擇，但其效果尚需更多證據。PR和PTEN等分子標誌物的監測可能有利於預測激素保守治療的效果。治療後應密切隨診、積極助孕，必要時應采取IVF-ET、ICSI等現代輔助生殖技術提高妊娠率，縮短治療緩解至妊娠的時間。完成生育後是否切除子宮仍有爭議。但在治療期間、治療緩解後以及完成生育後都應強調嚴密隨診的重要性。