胃癌藥物治療進展

劉雲鵬 教授

       化療： 晚期胃癌治療的基石

        胃癌的化療近年來一直沒有突破性進展， 一線推薦化療方案存在地區差異 。 美 國 以 三 藥 治 療 為 主 [DCF 方 案(多 西 他 賽、 順 鉑 和 5-氟 尿 嘧 啶)]， 歐洲以兩藥為主或 ECF(表柔比星、 順鉑和 5-氟尿嘧啶)及其改良方案， 以中、日、 韓 為 代 表 的 亞 洲 國 家 主 要 采 用 兩藥 方 案(奧 沙 利 鉑 或 者 替 吉 奧 聯 合 鉑類/紫杉類)。

        從整體療效上來說， 三藥聯合略優於兩藥方案， 但毒性大， 僅適合少數身體狀態好的患者; 聯合方案中口服氟尿嘧啶類藥物優於靜脈， 替吉奧與卡培他濱等效。臨床實踐中應根據治療目標選擇適宜的化療方案。

        ·術後輔助化療兩藥聯合是標準方案， 身體狀態較差的患者可選擇單藥氟尿嘧啶類口服。

        ·對於腫瘤負荷大、 進展速度快， 需要盡快緩解症狀的晚期患者， 或追求更大緩解和降期， 以提高手術切除率的患者， 可選擇三藥聯合方案。

        ·一線之後的治療與患者的總生存(OS)密切相關， 維持治療雖然尚無高級別 證 據 ，但 可 能 是 延 長 無 進 展 生 存(PFS)期的有效途徑。

        ·老 年 患 者 也 能 從 聯 合 化 療 中 獲益， 但需要根據身體狀態、 髒器功能、 基因和藥代動力學特點， 區別對待並適當調整方案。

        分子靶向治療： 艱難中前行

        針 對 人 表 皮 生 長 因 子 受 體 2(HER2)、 表皮生長因子受體(EGFR)、 血管內皮生長因子(VEGF)、 哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)、 c-MET 等靶點的藥物在胃癌方麵的研究相繼開展， 然而，除曲妥珠單抗聯合化療一線治療 HER2陽性胃癌取得顯著療效外， 其他Ⅲ期研究 均 為 陰 性 結 果 。 在 這 種 情 況 下 ，REGARD 和 RAINBOW 研究的陽性結果無疑讓胃癌的靶向治療重現曙光——研究證實了 ramucirumab[抗血管內皮生長因子受體 2(VEGFR2)人源化單克隆抗體]單藥或聯合紫杉醇二線治療胃癌和胃食管結合部癌的有效性; 阿帕替尼(小分子 VEGFR2 酪氨酸激酶抑製劑)和瑞戈非尼(多激酶抑製劑)治療一線/二線化療失敗的晚期胃食管結合部癌也取得了 陽 性 結 果 。 簡 言 之 ， VEGF/VEGFR2是腫瘤血管生成的關鍵因子， 但抗血管生成治療在胃癌一線治療中的地位尚未確立， 未來仍須開展相應的臨床研究。

        另一備受關注的靶點 c-MET 在胃癌 的 相 關 研 究 也 陸 續 進 行 。RILOMET-1 和 METGastric 研 究 探 討 了rilotumumab[肝 細 胞 生 長 因 子(HGF)單 克 隆 抗體]一線治療轉移性胃或胃食管結合部腺癌的療效， 然而 OS 結果令人失望， 且不良反應發生率更高。目前靶向 c-MET 的單克隆抗體在胃癌中的探索陷入困境， 但靶向 c-MET 的小分子酪氨酸激酶抑製劑在Ⅰ期研究中嶄露頭角， 例如針對 AMG337 的研究發現， 在 13 個 c-MET 擴增的胃/食 管 癌 患 者 中 ， 客 觀 有 效 率(ORR)可 達 到62%， 其確切療效有待進一步研究證實。

        免疫治療： 抗 PD-1 治療初顯療效

        胃癌是一種與感染密切相關的腫瘤， 存在腫瘤微環境免疫抑製的特點， 因此免疫治療具有潛在價值。KEYNOTE-012 研究篩選了162 例複發或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌患者，采用免疫組化檢測 PD-L1 的表達， 結果 65 例患者表達 PD-L1， 其中 39 例納入研究。該研究初步證實了 PD-1 單抗 pembrolizumab 治療晚期胃癌的療效(ORR 為22.2%)和安全性。另外， 研究發現 PD-L1 的表達水平與 OS 相關， 可能成為預後預測指標。

        最近有學者根據全基因組測序提出了一個新的胃癌分子分型法， 將胃腺癌分為 4 型——EBV 感染型、 微衛星不穩定(MSI)型、 基因穩定(GS)型和染色體不穩定(CIN)型。其中 EBV 感染型胃癌存在PD-L1/2 的過表達， 提示此型胃癌患者抗PD-1 免疫治療可能有效。

        腹腔灌注治療： 有效控製胃癌腹膜轉移

        由於腹膜-血漿屏障的存在， 全身化療過程中大分子藥物很難穿過腹膜到達腹腔內， 因而無法有效消滅腹腔中遊離癌細胞、 控製腹膜種植性轉移。腹腔灌注化療作為一種輔助治療手段， 使化療藥物在局部達到較高的藥物濃度， 直接作用於定植在腹膜的腫瘤細胞和腹腔內的遊離癌細胞， 抑製腫瘤種植和生長， 以及癌性腹水的產生。在此基礎上發展起來的腹腔內溫熱化療 (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)利用溫熱改變細胞膜的通透性， 增加瘤細胞對藥物的吸收， 增強化療藥物的抗瘤效應，以達到更好的治療效果。

        腹腔灌注化療常用的藥物包括氟尿嘧啶、順鉑、 紫杉類藥物等。圍手術期腹腔灌注及替吉奧輔助化療能降低腹膜轉移的風險。針對晚期患者， 替吉奧為基礎的係統化療聯合紫杉醇等腹腔灌注能有效改善胃癌腹膜轉移患者的預後。另外， 分子靶向藥物(catumaxomab 和貝伐珠單抗)在治療胃癌腹膜轉移方麵顯示出良好的應用前景， 靜脈滴注或腹腔灌注能快速控製癌性腹水， 期待更多臨床研究的驗證。

        轉化性治療： 開啟胃癌治療新契機

        近年來， 術前化療正在廣泛開展， 部分初始評估不能手術根治性切除的局部進展期胃癌，通過放化療後使之降期， 可重新獲得根治性切除的機會。另外， 由於結直腸癌肝轉移手術治療的進步， 也促進了對胃癌肝轉移轉化性治療的探索。2014 年 5 月新修訂的日本胃癌學會《胃癌診療指南》中指出， 胃癌肝轉移並非胃癌手術的禁忌， 在轉移灶個數較少， 且沒有其他非治愈因素的情況下， 可以進行包括外科切除在內的綜合治療。胃癌腹膜轉移一般不建議外科治療， 但是對於腹腔轉移瘤負荷較輕或腹腔遊離癌細胞陽性患者， 通過手術聯合圍手術期綜合治療有可能給患者帶來生存獲益。對於伴有遠處淋巴結轉移的患者， 當淋巴結轉移作為唯一不可治愈的因素時， 具備潛在的 R0 切除可能性， 應進一步探索手術價值。

        目前胃癌轉化性治療還有諸多問題懸而未決， 患者人群有限而表現多樣， 如何合理地開展臨床研究仍須進一步深入探討。

        結語

       晚期胃癌目前仍 是 以 化 療 為 主 的 綜 合 治療 ， 如 何 將 放 化 療、 分 子 靶 向 治 療、 免 疫 治 療和 轉 化 性 治 療 有 機 地 結 合 起 來 尤 為 重 要 ， 這就 需 要 腫 瘤 內 科 醫 生 與 外 科 、放 療 科 、影 像科、 病理科等醫生攜起手來， 進行多學科討論，並結合基因分型、 分子標誌物等精準醫療手段對 患 者 進 行 全 程 管 理 ， 真 正 實 現 晚 期 胃 癌 個體化治療。