2015 CSCO骨與軟組織腫瘤論壇 紀要

牛曉輝 教授

2015年骨腫瘤NCCN 指南更新解讀與新進展

2015 年 版 美 國 國 立 綜 合 癌 症 網 絡(NCCN)骨腫瘤指南的更新， 是基於對目前最廣泛應用的醫學專業文獻數據庫 pubmed 的檢索， 獲得 2013 年 1 月 1 日至 2014 年 7 月 17 日之間發表 的 最 新 骨腫 瘤 相 關 重 要 文 獻 ， 在 2014 年 版 指 南基礎上進行的補充和修訂。主要更新內 容 包 括 骨 肉 瘤 、尤 文 肉 瘤 、軟 骨 肉瘤、 骨巨細胞瘤和脊索瘤等方麵， 涵蓋了最常見的原發惡性骨腫瘤。

關於骨肉瘤的更新內容

NCCN 新版指南在骨肉瘤的放療方麵補充了一些最新研究成果。頭頸部骨肉瘤的研究顯示， 對於不安全或不確定外科邊界的患者， 在手術基礎上增加輔助 放 療 ， 可 以 提 高 局 部 控 製 率 和 生 存率。對於不可切除或不能完全切除的骨肉瘤， 放療可有效提高局部控製率。最新研究顯示， 鐳-223 二氯(223RaCl2)是親骨性放射性藥物， 在轉移和複發骨肉瘤的治療中處於早期研究階段。該藥物在美國已經獲準應用於去勢抵抗性前列腺癌骨轉移的治療， 也有希望為複發或難治性骨肉瘤的治療增加新的選擇。

對 於 複 發 性 骨 肉 瘤 ，經 過 化 療 和(或)手術切除後， 仍然複發或進展的病例， 在 2014 版指南中， 下一步的推薦治療方案依次為： 可能的手術切除、 最佳的支持治療、 臨床試驗、 153Sm-EDTMP或姑息性放療， 由於在骨肉瘤放療方麵取得了一些新的進展， 因此， 在 2015 年版指南中， 將 “最佳支持治療” 一項由排在第 2 的位置移到最下麵的位置， 即為最後的選擇， 新指南更加推薦患者入組臨床試驗， 或接受姑息性放療， 體現了更加積極的治療策略。

骨肉瘤的二線化療是目前臨床治療領域的難點， 也是備受骨肉瘤臨床和科研人員關注的問題， 但近期鮮有相關研究進展。因此， 2015 年版指南推薦的可供選擇的二線治療藥物並沒有新的變化， 仍包括如下藥物， 例如多西他賽、 吉西他濱、 環磷酰胺、 依托泊苷、 拓撲替康、異環磷酰胺、 卡鉑、 153Sm-EDTMP 和索拉非尼。

在新版指南的解讀中， 關於骨肉瘤的預後因素， 有如下更新內容： 一項最新研究發現， 體質指數(BMI)較高的骨肉瘤患者的總生存(OS)率比 BMI 正常的患者低， 胖瘦程度或許也與患者預後相關; 一項包括 4838 例骨肉瘤患者的大樣本前瞻性新輔助化療臨床試驗的薈萃分析顯示， 女性患者的腫瘤化療壞死率和總生存率高於男性， 兒童患者的預後優於青少年和成年人。腫瘤部位、 大小、 患者年齡、 有無轉移、 化療反應和外科邊界是影響骨肉瘤的預後因素。

2015 年指南新增加了骨外骨肉瘤的診療指南， 詳細內容可參考 NCCN 的軟組織肉瘤指南。

關於尤文肉瘤的更新內容

尤文肉瘤惡性程度高， 患者預後差， 特別是腫瘤複發、 轉移和治療後進展， 是亟待解決的課題。對於原發治療後疾病進展的尤文肉瘤，2014 年版指南推薦 “應用放療和(或)手術達到局部控製或姑息治療”， 而 2015 年版指南增加了 “考慮” 兩字， 說明此項治療為 “已非必須”，而後續的治療仍推薦化療或最佳支持治療。

一些臨床試驗顯示， 包含放線菌素在內的多藥化療在尤文肉瘤的治療中取得一定效果。關於初治即有轉移的尤文肉瘤的治療， 指南推薦 VAdriaC 方案(長春新堿、 多柔比星和環磷酰胺)， 其中的多柔比星具有明顯的心髒毒性， 因此， 新指南提出， 如果因為心髒毒性而使得多柔 比 星 的 應 用 受 限 ， 可 以 考 慮 用 放 線 菌 素 替代。約 30%~40%的尤文肉瘤患者會出現局部複發和(或)遠隔轉移， 預後很差。對於複發或難治性尤文肉瘤， 放線菌素、 伊立替康和替莫唑胺的綜合治療似乎顯現出良好的效果和耐受性， 總體生存率達到 68.1%， 但新版指南並未將放線菌素加入推薦的二線治療方案， 而是保留伊立替康和(或)替莫唑胺的方案， 其療效還有待進一步證實。

關於軟骨肉瘤的更新內容

軟骨肉瘤的組織亞型較多， 不同亞型的生物 學 表 現 和 臨 床 預 後 迥 異 ， 治 療 方 案 也 有 差別， 2015 年版指南在這方麵有新的補充。外周或 繼 發 性 軟 骨 肉 瘤 通 常 為 低 度 惡 性 ， 轉 移 率低。最新研究證實， 盡管骨外黏液軟骨肉瘤的局部複發和遠隔轉移率較高， 但是總體生存率較高。有數據提示， 腫瘤體積是影響預後的顯著 因 素 ，隨 腫 瘤 體 積 增 大 ，患 者 無 事 件 生 存(EFS)率顯著降低。

手術切除仍是軟骨肉瘤治療的基礎， 對於可切除的高惡度或低惡度軟骨肉瘤， 推薦廣泛切除。對於影像學顯示低侵襲性、 非骨盆的低度惡性軟骨肉瘤， 可考慮行囊內刮除。除間葉性和退分化亞型之外， 其他亞型的軟骨肉瘤不考慮化療。新指南強調了放療的重要性。一項最新的回顧性研究顯示， 輔助放療可以降低間葉性軟骨肉瘤的局部複發率。另一項最新長期隨訪結果顯示， 碳離子放療可以提高顱底軟骨肉瘤的局部控製率。

新版指南提出， 在軟骨肉瘤的發病機理和信號通路方麵， 最新研究取得一定進展。研究顯示， 大約半數軟骨肉瘤以及幾乎所有的奧利埃氏病(Ollier 病)和馬法西綜合征(Maffucci 綜合征)病例， 與異檸檬酸脫氫酶(IDH1 或 IDH2)突變相關。另一項研究顯示， 視網膜母細胞瘤通路的變化在大多數透明細胞、 未分化和間葉性軟骨肉瘤中有表達。

其他更新內容

在骨巨細胞瘤方麵， 2014 年指南指出： 對於可切除的病例首選切除; 對於不可切除或切除會導致不可接受的病殘率的中軸骨病變， 推薦進行非手術治療， 包括係列栓塞、 地諾單抗、 幹擾素或聚乙二醇幹擾素。新版指南與 2014 年指南不同的是， 對於經非手術治療方法幹預後仍然不可切除的病例， 不僅推薦持續應用地諾單抗， 而且可以應用係列栓塞、 幹擾素或聚乙二醇幹擾素等方法治療， 增加了治療選擇的多樣性。

在脊索瘤方麵， 新版指南強調了外科邊界對於局部控製的重要性。Boriani 等報道一項可活動脊椎脊索瘤的外科治療結果， 通過整塊切除達到安全邊界的病例， 經過 5 年以上隨訪後未見複發， 而所有接受囊內切除的病例均在術後 2 年內複發。

在 骨 肉 瘤 和 尤 文 肉 瘤 患 者 的 檢 查 評 估 方麵， 2014 年指南建議對 12 歲以上患者進行生育谘詢， 2015 年指南推薦將生育谘詢用於所有不同年齡的患者。2015 年指南新增加了惡性骨腫瘤的的長期隨訪和監控的內容， 適用於 15~39 歲患者， 詳細內容可參考 NCCN 青少年腫瘤指南。

骨與軟組織腫瘤中化療藥物的劑量強度與療效

到 20 世紀 90 年代， 骨肉瘤生存率已達到了平台期， 由於一線化療藥物種類有限， 如何利用現有幾種化療藥物提高生存率， 這是許多學者考慮的問題， 這其中， 通過增加化療藥物劑量強度， 便是一種嚐試。

有學者回顧了 1976 年至 1995 年文獻報道的協作組和著名骨肉瘤治療中心治療結果， 其中包括德奧骨肉瘤協作組(COSS)、 加拿大肉瘤學組(CSG)、 意大利裏佐利醫院及美國紀念斯隆-凱特林紀念癌症中心的報道。結果顯示， 甲氨蝶呤劑量強度與 5 年無瘤生存率高度相關， 是預測骨肉瘤患者預後的主要指標， 大劑量甲氨蝶呤化療組的患者預後較好。1996 年， Bacci 也認為多柔比星總劑量和大劑量甲氨喋呤影響患者預後。同樣地， Bramwell 等將 98 例骨肉瘤隨機分為兩組，一 組 接 受 多 柔 比 星(25 mg/m2 連 續 3d) 和 順 鉑(100 mg/m2一次給藥)， 共 6 個療程， 而另一組接受大劑量甲氨蝶呤 8d後再用多柔比星和順鉑， 兩組的單次多柔比星和順鉑劑量相等， 總的化療時間亦相同， 由於第 2 組使用了大劑量甲氨蝶呤僅進行了 4 個療程化療， 使多柔比星和順鉑的劑量強度下降了 44.4%， 而且給藥亦相對延遲， 結果發現 5 年生存率分別是 64%和 51%， 反映了藥物劑量強度與化療效果間的密切關係。此外， Uchida等經過對 67 例骨肉瘤患者 5 年的隨訪發現藥物劑量強度對骨肉瘤患者預後的影響比加入新藥的影響要大。雖然目前也仍有部分學者持不同意見， 但在骨肉瘤化療中采用大劑量化療已成獲大多數人認可。

此外， 於世英教授就骨與軟組織腫瘤藥物劑量強度與療效的關係進行了詳細講解， 強調了對骨與軟組織腫瘤嚴格遵守化療劑量強度的重要性。骨肉瘤化療方案主要依據是將不同作用機製、 不同毒性、 對骨肉瘤有確切效果的藥物按照一定的規律聯合應用以提高化療效果。但是在製定和實施化療方案時， 不僅要注意所選擇的藥物優劣， 更主要的是應理解和重視藥物劑量強度(Dose Intensity)這一概念。劑量強度是指患者在接受某一化療方案時， 在單位時間內獲得的化療藥物劑量。任何因素造成的劑量減少或給藥延遲均會影響最終化療效果， 在不減少單位時間內單一藥物劑量前提下， 不同自限毒性和作用機製的藥物聯合應用有利於克服腫瘤細胞的異質性， 減少耐藥的產生， 提高化療效果。目前在骨肉瘤治療缺少新藥的狀況下， 如何能在可控製不良反應的基礎上， 通過提高藥物劑量強度來提高療效是值得考慮的一條途徑。

骨與軟組織腫瘤的靶向治療端倪初現

NCCN 指南中推薦將靶向藥物用於骨與軟組織肉瘤的治療， 但療效仍不理想， 可能是因為藥物針對的靶點特異性不強、 功能不夠關鍵所致。對於如何選擇分子靶向治療藥物並克服耐藥是目前亟需解決的問題。而近幾年來在骨與軟組織腫瘤中療效獲得認同的唯一靶向藥物為denosumab。

Denosumab 是一種特異性靶向核因子κB 受體活化因子配體(RANKL)的單克隆抗體， 其能抑製破骨細胞活化和發展， 減少骨吸收， 增加骨密度， 初始使用用於絕經後婦女骨質疏鬆症和骨 轉 移 癌 的 治 療 ， 具 有 較 好 的 安 全 性 和 有 效性。2013 年一項Ⅱ期臨床研究提示， 手術不可切 除 的 骨 巨 細 胞 瘤 患 者 應 用 denosumab， 其 中96%(163/169 例)在平均隨訪 13 個月後無病情惡化; 手術切除可能造成嚴重並發症的骨巨細胞 瘤 患 者 中 ， 應 用 denosumab 後 經 手 術 治 療 的患 者 有 62%(16/26 例)的 並 發 症 病 程 少 於 預期。基於此， 美國食品與藥物管理局(FDA)將denosumab 批準用於手術不可切除的或手術切除可能造成嚴重並發症的骨巨細胞瘤患者的治療。其常見嚴重不良反應有低磷水平、 低鈣、 背痛、 肢端痛、 抑鬱症、 肌肉骨骼痛和貧血， 最嚴重的不良反應為頜骨壞死， 目前報道發生率約為1%。嚴格把握骨巨細胞瘤應用靶向治療的適應證， 監測長期應用 denosumab 的不良反應， 在恰當時機配合外科手術是值得注意的問題。

骨與軟組織肉瘤的二線治療鮮有進展

大劑量甲氨蝶呤、 異環磷酰胺、 多柔比星、順鉑是骨肉瘤化療的四大經典藥物， 多柔比星、異環磷酰胺仍為軟組織肉瘤的標準一線化療藥物， 一線化療後或多藥耐藥後並無標準治療方案， 盡管多年來學者們進行了眾多嚐試但鮮有明顯進展， 多西他賽聯合吉西他濱， 白蛋白結合型紫杉醇、 培美曲賽有一定療效但無突破性進展， 索拉非尼被 NCCN 推薦用於骨肉瘤的二線治療， 軟組織肉瘤中應用帕唑帕尼， 尚有國內臨床試驗結果尚未公布的安羅替尼均是目前可嚐試的選擇。