HER2陽性乳腺癌治療研究進展

孫曉 教授

新輔助抗HER2治療

在新輔助抗 HER2 治療中， 有很多能夠改變臨床實踐的研究結果。雙靶向的新輔助治療為我們提供了很多的期待和前景。

新輔助抗 HER2 單靶向治療： 曲妥珠單抗聯合化療仍是經典治療方案

目前， 病理完全緩解(pCR)的定義為 ypT0+ypN0。pCR 是 HER2 陽性新輔助 治 療 的 長 期 療 效 最 重 要 的 預 後 因子， HER2 陽性乳腺癌患者新輔助治療後達到 pCR 者比未達到 pCR 者預後更好。pCR 已成為美國食品與藥物管理局(FDA)批 準 新 藥 上 市 的 終 點 指 標 ，可加速新治療方案的審批。

MADCC2007 研 究 、 NOAH 研 究 研究結果均顯示， HER2 陽性乳腺癌患者的新輔助化療中加入曲妥珠單抗治療可以顯著提高 pCR 率。另外， NOAH 研究還顯示， pCR 率的提高可以轉化為生存 獲 益 。GeparQuinto 研 究 顯 示 ， 蒽 環類、 紫杉類藥物聯合曲妥珠單抗新輔助治療較聯合拉帕替尼治療可獲得更高的 pCR 率(50.4%對 35.2%， P<0.05)。新輔助抗 HER2 雙靶向治療： 可帶來更高 pCR 率， 進而改善部分患者預後

在 NSABP B-41 研究中， 入組患者在應用 4 個周期多柔比星和環磷酰胺後， 被隨機分配到曲妥珠單抗、 拉帕替尼或曲妥珠單抗+拉帕替尼組， 同時聯用 紫 杉 醇 每 周 治 療 。 結 果 顯 示 ，抗HER2 雙 靶 向 治 療 雖 然 會 帶 來 花 費 和毒性的增加， 但帶來更高的 pCR 率(分別為 49.4%、 47.4%、 60.2%)。

CHERLOB 研 究 評 價 了 HER2 陽性 乳 腺 癌 患 者 術 前 接 受 以 蒽 環 類 為基礎化療方案聯合曲妥珠單抗、 拉帕替尼或曲妥珠單抗+拉帕替尼的療效和 安 全 性 ， pCR 的 比 例 從 曲 妥 珠 單 抗組 的 25.0% 和 拉 帕 替 尼 組 的 26.3% 提升 至 雙 重 HER2 抑 製 劑 的 46.7% ，為雙 靶 向 藥 物 的 優 勢 提 供 了 新 的 數 據支 持 。 包 含 拉 帕 替 尼 治 療 的 患 者 腹瀉、 皮膚病、 肝髒毒性反應更加頻繁，無心力衰竭病例出現。

NeoALTTO 研究中， 入組患者被隨機分為曲妥珠單抗組、 拉帕替尼組、 曲妥珠單抗+拉帕替尼組， 接受抗 HER2 治療的同時應用紫杉醇治療， 手術後患者應用 FEC 方案(5-氟尿嘧啶+表柔比星+環磷 酰 胺)。 研 究 結 果 顯 示 ，聯 合 組 的 pCR 率(46.8%)高於曲妥珠單抗單藥組(27.6%)和拉帕替 尼 單 藥 組(20.0%)。 但 NeoALTTO 雙 重 抗HER2 治療提升的 pCR 率沒有轉化為 ALTTO 研究的生存獲益。不同單藥或聯合治療組間的無複發生存(RFS)和總生存(OS)沒有差異， 但從新輔助治療中獲得 pCR 者的 RFS(P=0.0003)和 OS(P=0.005)較未獲得 pCR者有所改善。

NeoSphere 研究評估了 4 個周期的曲妥珠單抗+多西他賽、 帕妥珠單抗+多西他賽、 帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽、 帕妥珠單抗+曲妥 珠 單 抗 治 療 的 療 效 。 研 究 顯 示 ， 帕 妥 珠 單抗 + 曲 妥 珠 單 抗 + 多 西 他 賽 治 療 的 pCR 率 為45.8%， 曲妥珠單抗聯合化療組為 29.0%， 帕妥珠單抗聯合組為 24.0%， 雙靶向不含化療組則僅為 17.0%。帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽組與曲妥珠單抗+多西他賽組的 3 年無病生存(DFS)率 分 別 為 92%和 85%[風 險 比(HR)=0.60]， RFS 率分別為 90%和 86%(HR=0.69)。研究結果也支持 pCR 與長期生存改善相關。

新 輔 助 抗 HER2 靶 向 治 療

聯 合 抗 血 管 生 成 治療： 抗血管生成治療未延長 PFS 期AVEREL 研 究 的 受 試 者 被 隨 機 分 為 接 受多 西 他 賽 + 曲 妥 珠 單 抗 +/- 貝 伐 珠 單 抗 治 療組 。 聯 合 貝 伐 珠 單 抗 組 和 不聯合貝伐珠單抗組 的 無 進 展 生 存(PFS)期 分 別 為 13.7 個 月 和16.5 個 月 ，兩 組 間 HR 為 0.82(P=0.0775)。 因此， 貝伐珠單抗聯合多西他賽和曲妥珠單抗並不能顯著改善患者 PFS。

晚期 HER2 陽性乳腺癌的治療晚期

HER2 陽性乳腺癌的一線治療： 帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗及多西他賽可作為首選方案

美 國 國 立 綜 合 癌 症 網 絡(NCCN)指 南 推薦帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗及紫杉類藥物作 為 HER2 陽 性 轉 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 一 線 首選方案。帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗及多西他賽作為 NCCN 指南推薦的 1 類證據推薦， 而帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗及紫杉醇作為 2A類 證 據 。 指 南 的 推 薦 是 基 於 CLEOPATRA 研究， 該研究比較了帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗及 多 西 他 賽 作 為 HER2 陽 性 轉 移 性 乳 腺 癌 患者的療效。相對於曲妥珠單抗及多西他賽治療 組 ， 帕 妥 珠 單 抗 的 加 入 明 顯 改 善 了 PFS， 平均 PFS 期 延 長 了 6.1 個 月(12.4 個 月 對 18.5 個月， HR=0.62)。經過平均 30 個月的隨訪時間，含帕妥珠單抗組顯示出明顯的生存獲益(降低34%的 死 亡 風 險 ， HR=0.66)。 與 對 照 組 相 比 ，帕 妥 珠 單 抗 組 的 主 要 不 良 反 應 是 腹 瀉 、黏 膜炎、 發熱性中性粒細胞減少和皮膚幹燥。

另外， 對於激素受體(ER)陽性、 HER2 陽性患者， 建議初始治療選擇內分泌治療(內髒危象除外)。靶向治療聯合內分泌治療的研究十分有限， 對於 HER2 陽性 ER 陽性的絕經後患者，有證據表明曲妥珠單抗或拉帕替尼聯合芳香化酶抑製劑(AI)治療可以延長 PFS 期。TAnDEM研究顯示， 相比單藥阿那曲唑治療組， 曲妥珠單抗 聯 合 阿 那 曲 唑 明 顯 改 善 PFS(4.8 個 月 對 2.4個月)， 盡管聯合治療組的 3~4 度不良事件發生率更高(23%對 5%)。另一項研究顯示， 拉帕替尼聯合來曲唑可以延長轉移性乳腺癌的 PFS 期(8.2 個月對 3.0 個月)， 同樣 3~4 度不良事件在聯合給藥組更常見。

既往接受過曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌患者的抗 HER2 治療： T-DM1 可作為首選

對 於 既 往 接 受 過 曲 妥 珠 單 抗 治 療 晚 期 乳腺 癌 患 者 ， NCCN 指 南 推 薦 T-DM1 作 為 其 首選 方 案 。 EMILIA 研 究 評 估 了 T-DM1 對 比 拉帕 替 尼 聯 合 卡 培 他 濱 治 療 HER2 陽 性 乳 腺 癌或 轉 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 安 全 性 和 療 效 。 該研 究 發 現 T-DM1 可 以 顯 著 改 善 患 者 的 PFS和 OS。 相 比 拉 帕 替 尼 聯 合 卡 培 他 濱 組 ，T-DM1 可 以 明 顯 改 善 患 者 的 PFS(9.6 個 月對 6.4 個 月 ，HR=0.65)。 中 期 分 析 表 明 ，T-DM1 可 以 顯 著 改 善 患 者 OS，分 層 死 亡 風險 HR 為 0.62。 MARIANNEA 研 究 的 入 組 患者 被 隨 機 分 入 曲 妥 珠 單 抗 + 紫 杉 類 藥 物 組 、T-DM1+ 安 慰 劑 組 及 T-DM1+ 帕 妥 珠 單 抗組 。 3 組 患 者 的 PFS 期 分 別 為 13.7 個 月 、14.1 個 月 、 15.2 個 月(相 對 於 前 兩 組 P 值 分 別為 0.14 和 0.31)， 3 級 以 上 不 良 反 應 的 發 生 率分別為 54.1%、 45.4%、 46.2%。

早期 HER2 陽性乳腺癌的輔助治療

細胞毒藥物聯合 1 年曲妥珠單抗治療是優先推薦的方案在曲妥珠單抗輔助治療乳腺癌方麵， 5 項大型臨床研究(NSABP B-31 試驗、 NCCTG N9831試驗、 HERA 試驗、 BCIRG 006 試驗和 FINher 試驗)共入組超過 1.3 萬例患者， 比較了應用與不應用曲妥珠單抗輔助治療的差別， 同時還比較了應用曲妥珠單抗 1 年與 2 年的差別， 同時還有曲妥珠單抗與化療同步或序貫應用的差別。結果顯示， 曲妥珠單抗輔助治療 1 年， 可顯著降低乳腺癌複發風險和死亡風險。綜合 NCCN 指南、聖加侖(St.Gallen)專家共識， 細胞毒藥物聯合 1年 曲 妥 珠 單 抗 治 療 是 目 前 優 先 推 薦 的 早 期HER2 陽性乳腺癌患者的輔助治療方案。

小腫瘤的爭議腫瘤大小通常是複發風險低的表現， 但在HER2 過 表 達 的 乳 腺 癌 患 者 中 ，即 便 腫 瘤 為T1a~b， HER2 陽性仍增加了 15%~30%的複發風險。目前， 對於小腫瘤的靶向治療， St.Gallen 專家共識認為， 對 T1b 及以上或淋巴結陽性者應當使用抗 HER2 治療; NCCN 指南認為， 對 T1c 以上或淋巴結陽性者應當使用抗 HER2 治療， 對 T1b或 T1a 且淋巴結陽性者可以考慮使用抗 HER2治療(2015 年第 3 版指南已進行修改); 而中國抗 癌 協 會 則 認 為 對 T1c 以 上 患 者 應 當 使 用 抗HER2 治療， T1b 者可考慮使用抗 HER2 治療。

APT 研究(紫杉醇聯合曲妥珠單抗用於輔助治療 HER2 陽性、 淋巴結陰性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗)中位隨訪 3.6 年的數據顯示， 腫瘤小於 3 cm 者 的 3 年 DFS 率 為 98.7% 。 研 究 中 ，T1a、 T1b、 T1c、 T2 期 患 者 比 例 分 別 為 16.7% 、30.5%,、 41.6%、 8.9%。盡管是單臂非隨機研究，且存在 ER 陽性者比例高、 隨訪時間有限的局限 性 ，但 2015 年 第 3 版 NCCN 指 南 還 是 基 於APT 研究改變了對 T1aN0 期 HER2 陽性者的推薦， 由不需要接受曲妥珠單抗治療改變為可以考 慮 接 受 曲 妥 珠 單 抗 聯 合 化 療(2B 類 證 據)。因此， 最新版 NCCN 指南認為， 即便對於很小的腫瘤， 隻要是 HER2 陽性， 也可以考慮盡量采用抗 HER2 治療。

後續強化治療的爭議

ExteNET 研究證實了新型酪氨酸激酶抑製劑來那替尼的後續強化作用。對於 HER2 陽性接受過新輔助化療及曲妥珠單抗治療、 並且在治療後存在殘留浸潤性疾病的局部進展期乳腺癌患者， 後續應用來那替尼強化治療 1 年後，浸潤癌 2 年 DFS 率絕對差異為 2.3%(P=0.009)，導管原位癌(DCIS) 2 年 DFS 的絕對差異為 2.9%(P=0.002)。 相 對 於 ALTTO 和 HERA 研 究 ，ExteNET 研究為什麼會得到陽性結果呢?研究者分析原因可能是由於來那替尼為不可逆的酪氨酸激酶抑製劑。但輔助抗 HER2 延長治療使用來那替尼是否會成為標準治療呢?由於DFS 陽性結果與曲妥珠單抗試驗中 2 年隨訪數據相似， 且無 OS 數據， 其臨床意義仍有限。