名家麵對麵 共話乳腺癌內分泌治療

2015 年 9 月 17-20 日，乳腺癌診治 “名家麵對麵” 活動先後於廈門、 廣州、 上海舉行， 中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授、 複旦大學附屬腫瘤醫院邵誌敏教授、 軍事醫學科學院附屬醫院江澤飛教授擔任大會主席， 英國諾丁漢大學的約翰·羅伯遜(John Robertson)教授擔任主要講者， 與國內乳腺腫瘤領域專家共同探討乳腺癌診療新技術和新策略， 現摘取部分內容以饗讀者。

絕經後激素受體陽性晚期乳腺癌一線內分泌治療策略探討

Robertson 教 授 指 出 ， 晚 期 乳腺癌不可治愈， 僅 20%的患者可存活 5 年以上。因此， 對於激素受體陽性的晚期乳腺癌患者， 隻要沒有威脅生命或對內分泌耐藥的情況出現， 內分泌治療應是這部分患者的首選。然而在中國， 一線使用內分泌治療的比例僅 29%， 而韓國此比例高達 46%。

在探討晚期乳腺癌治療策略時， Robertson 教授提及， 除了藥物本身對疾病的作用以外， 還應考慮各種方案的治療順序可能帶來的療效獲益。這就引出一個目前臨床困惑的問題： 好的藥物究竟應該被用於一線治療還是等到患者進展以後再使用?通俗地說， 就是先吃好蘋果還是等到好蘋果爛了以後再吃?

基 於 既 往 循 證 醫 學 證 據 ，Robertson 教 授 認 為 ， 如 果 初 始 使用 非 甾 體 類 芳 香 化 酶 抑 製 劑(NSAI)治療， 一線可選氟維司群、他莫昔芬或甾體類芳香化酶抑製劑(SAI);如 果 初 始 使 用 他 莫 昔芬治療， 一線可選氟維司群、 NSAI或 SAI。

BOLERO 2 研 究 為 觀 察 輔 助NSAI 失敗後， 依維莫司聯合依西美坦組對照依西美坦單藥組治療晚期乳腺癌療效的Ⅲ期多中心臨床研究。結果提示， 輔助 AI 治療失敗後， 依西美坦單藥組中位無進展生存期(PFS)為 2.8 個月。研究提示， NSAI 輔助治療失敗後， 換用SAI 療效不佳， 可能與芳香化酶抑製劑(AI)的獲得性耐藥相關。而聯 合 組 雖 較 單 藥 組 顯 著 延 長 了PFS， 但有≥10%的患者報告了口腔炎、 皮疹、 肺炎、 高血糖等不良事件， 甚至導致了較化療藥物更高的治療終止率。此外， 目前在中國依維莫司尚未獲批乳腺癌治療適應證， 故臨床應用需謹慎， 應綜合考慮 患 者 獲 益 和 毒 副 反 應 。BOLERO 2 研究的研究者認為， 聯合治療方案可能更適合於內分治療不再敏感的患者。

在中國開展的Ⅲ期多中心雙盲隨機對照的 China Confirm 研究則提示， 在經芳香化酶抑製劑(AI)治療後複發轉移患者亞組中， 氟維司群 500 mg 組可較 250 mg 組延長患 者 PFS 接 近 1 倍[5.8 個 月 對 2.9個月， 風險比(HR) =0.65]。

氟維司群是一種新型的雌激素受體靶向內分泌藥物， 能與雌激素競爭性結合雌激素受體， 結合力是他莫昔芬的 100 倍， 同時能下調和降解雌激素受體， 因此對於使用過 AI 後產生 ESR 1 突變的患者依然有效。基於目前的臨床研究證據和基礎醫學對機理的探索，對於輔助 AI 失敗後的患者， 換用另一種 AI 的獲益可能有限， 氟維司群可能是更好的治療選擇。

FEM-INT-01 研 究 證 實 來 曲唑和阿那曲唑對他莫昔芬治療失敗後的晚期乳腺癌患者療效相當，兩組中位至腫瘤進展時間(TTP)均為 5.7 個月。0020 和 0021 研究證明他莫昔芬治療失敗後， 氟維司群 250 mg 和阿那曲唑兩組治療患者 的 TTP 無 統 計 學 差 異(HR=0.95， P=0.48)。 以 上 研 究 提 示 氟維司群 250 mg 與 AI 治療晚期乳腺癌患者的療效相當。

近 期 發 布 的 CONFIRM 則 證實， 氟維司群 500 mg 的療效優於氟維司群 250 mg(TTP 為氟維司群500 mg 組 8.1 個 月 對 氟 維 司 群250 mg 組 5.6 個月)， China Confirm研究亦提示氟維司群 500 mg 劑量可延長患者 PFS。因此， 他莫昔芬治療失敗後， 可考慮選擇氟維司群500 mg 治療。

FIRST研究結果或將改變晚期乳腺癌內分泌治療臨床實踐

FIRST 研究納入 205 例絕經後雌激素受體晚期乳腺癌患者， 旨在比較氟維司群 500 mg 與阿那曲唑1 mg 一線治療的療效差異。結果提示， 氟維司群組患者的 TTP 較阿那曲唑組顯著延長 10.3 個月(23.4個 月 對 13.1 個 月 ，HR=0.66，P=0.01)， 總生存期(OS)也較阿那曲唑組顯著延長 5.7 個月(54.1 個月對 48.4 個月， HR=0.70， P=0.041)，提示氟維司群顯著延長晚期乳腺癌患者總生存。

對比晚期乳腺癌一線單藥內分泌治療的相關研究， 可發現氟維司群500 mg 組 患 者 的 TTP(23.4 個 月 ，FIRST 研究)長於阿那曲唑(13.1 個月， FIRST研究)、 他莫昔芬[5.8個月，J Clin Oncol 2008, 26(30): 4883]、 來曲唑[9.4 個月， J Clin Oncol. 2003,21(11): 2101]和依西美坦[9.9 個月，J Clin Oncol 2008, 26(30): 4883]， 中位 OS 也 有 同 樣 趨 勢(氟 維 司 群500 mg 54.1個月、 他莫昔芬 43.3個月、 依西美坦 37.2 個月、 阿那曲唑48.4個月、 來曲唑34個月)。

Robertson 教 授 認 為 ， 基 於 以上證據， 晚期乳腺癌內分泌治療的順序值得被再次探討， 氟維司群一線治療或可帶來更好的療效獲益。

正在進行中的雙盲、 雙模擬、多中心Ⅲ期 FALCON 研究將比較氟維司群和阿那曲唑用於治療絕經後雌激素受體陽性和(或)孕激素受體(PR)陽性局部進展或遠處轉移、 但未接受過任何激素治療的初治晚期乳腺癌患者的療效， 其研究結果值得期待， 或將進一步改變晚期乳腺癌內分泌治療臨床實踐。

內分泌耐藥治療策略探討

導致內分泌耐藥的許多潛在通路已經得到揭示， 如人表皮生長因子受體 2(HER2)、 表皮生長因子受體(EGFR)、 胰島素樣生長因子Ⅰ受體(IGF-ⅠR)、 成纖維生長因子受體(FGFR)及其相關的下遊通路如磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K) -蛋白激酶 B(AKT)通路和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路都在雌激素受體陽性乳腺癌的內分泌治療耐藥中發揮一定的作用。以上結果提示， 進行臨床前研究獲得支持性數據非常重要， 但目前尚未發現占據主導地位的單個通路。

Robertson 教 授 最 後 再 次 強調， 對於絕經後雌激素受體陽性晚期乳腺癌患者， 若疾病不危及生命， 應采取一線內分泌治療， 疾病進展後應考慮二線乃至三線內分泌治療。若疾病危及生命或三線內分泌治療仍無獲益， 則考慮化療。疾病進展緩慢、 無病生存期(DFS)大於 2 年、 骨轉移和(或)軟組織轉移患者應首選內分泌治療， 有無內髒轉移則對內分泌治療的臨床獲益率沒有影響， 故對於 大 部 分 內 髒 轉 移(除 外 10%內髒危象者)患者都應該給予內分泌治療的機會。

對於輔助治療進展後的一線藥物選擇， 應選擇不同作用機製的藥物， 輔助 AI 治療進展後， 應選擇 雌 激 素 受 體 下 調 劑(氟 維 司群)， 而不應在同一作用機製的 AI間互換。同時應考慮進展後是否存在基因突變導致耐藥情況， 最終根據臨床研究的循證證據來選擇 合 適 的 治 療 藥 物 。