當地時間12月8日，在ASH 2015最新揭曉研究（late-breaking abstracts，LBA）專場，關於表達抗B細胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受體（CAR）的T細胞用於多發性骨髓瘤（MM）的首項臨床研究被發布。本報特邀中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）淋巴腫瘤中心主任邱錄貴教授對該研究的意義進行了點評。

中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）邱錄貴

點評

“由於蛋白酶體抑製劑和免疫調節劑等新藥的廣泛應用使得多發性骨髓瘤（MM）的近遠期療效得到顯著提高，但這一疾病總體上仍然不可治愈，因此絕大數患者都會發展到難治，這是目前MM治療的困局。同時MM的細胞免疫治療也一直是個難題，CAR-T細胞治療在B細胞腫瘤特別是B-ALL中取得顯著效果，但針對MM的Car-T治療進展緩慢。雖然近期在NEJM雜誌有自體造血幹細胞移植聯合CAR-T19成功治療複發MM的個案，但CD19並非MM的合適靶抗原。CD38因為廣泛表達於造血祖細胞，也不適於作為MM的CAR-T細胞靶抗原。這是一項由美國國立衛生研究院/美國國家癌症研究所（NIH/NCI）主導的多中心研究，首次證明靶向BCMA的CAR-BCMA T細胞治療既往中位治療達7次的難治MM具有令人鼓舞的效果，這對於難治MM的治療以及MM的細胞免疫治療均具有裏程碑的重大意義。”

研究簡介

LBA-1 首次臨床試驗證明應用抗B細胞成熟抗原的嵌合受體T細胞（CAR-BCMA）治療多發性骨髓瘤（MM）獲得緩解

　　摘要

　　B細胞成熟抗原(BCMA) 在正常和惡性漿細胞中均有表達。在此次ASH會議的最新突破性進展專題上,來自美國NIH/NCI的研究者報告了抗BCMA嵌合抗原受體(CAR-BCMA)的I期臨床試驗令人鼓舞的結果。CAR-BCMA由抗BCMA單鏈可變區、CD28結構域、CD3 ζ T細胞激活結構域組成。體外通過γ逆轉錄病毒介導的CAR修飾患者自體的T細胞，然後再為患者輸注CAR-BCMA T細胞。在CAR T細胞回輸前，患者接受300mg/m2環磷酰胺聯合30mg/m2氟達拉濱（FC方案）共3天的化療，以通過消減內源性的白細胞從而提高CAR T細胞的活性。已有12例患者入組，11例患者分別以每公斤體重0.3 x 106，1 x 106，1 x 106和9 x 1064個劑量濃度回輸CAR-T細胞。所有入組病例均為接受中位7線以上治療的高危骨髓瘤患者。

　　接受最低的2個劑量濃度輸注的6例患者中，有1例患者獲得部分緩解（PR）,另外5例患者疾病穩定（SD）。在第3個劑量濃度輸注患者中，有2例患者疾病穩定，1例患者獲得非常好的部分緩解（VGPR），其PET示骨髓瘤骨病完全清除，血清遊離輕鏈水平正常，骨髓漿細胞清除。接受低劑量的這3組患者不良毒性反應較輕，包括化療引起的粒細胞減少，3例患者出現發熱，獲得VGPR的這例患者出現細了胞因子釋放綜合征（CRS），表現為心動過速和低血壓。

　　2例患者接受了最高劑量濃度即9X106/kg CAR-T細胞輸注， 其中有1例患者（10號患者）在接受治療前骨髓漿細胞比例高達90%，在CAR-T細胞輸注4周後，患者出現較嚴重的CRS，包括發熱、心動過速、呼吸困難、急性腎功能損害、凝血異常、需要血管升壓素支持的低血壓、以及表現為肌酸激酶增高的肌肉損傷和肌無力。在CAR-BCMA T細胞輸注前，該患者的中性粒細胞數目小於500/ul,在CAR T細胞輸注後的40天仍然維持在低於500/ul水平，同時該患者經曆了較長時間的血小板減少。CAR-BCMA T細胞輸注後，患者的骨髓瘤很快得以緩解。在CAR T細胞輸注1月後，CD138免疫組化結果顯示患者的漿細胞水平從90%降低為0。2個月後該患者的M蛋白從1.6g/dl明顯降低直至測不出。血和尿免疫固定電泳顯示M蛋白轉陰，該患者目前的骨髓瘤得到嚴格的完全緩解（sCR）。

　　第2例（11號患者）接受9X106/kg CAR-T細胞輸注的患者為IgGλMM ,骨髓中含有90%漿細胞。該患者亦發生了明顯的CRS，包括發熱、心動過速、低血壓、譫妄、低氧血症和凝血異常，患者經治療4周後，M蛋白從治療前的3.6mg/dl降至0.15mg/dl，骨髓中的漿細胞轉陰。

　　輸注後10例病人外周血中檢測到CAR-BCMA T細胞，最高值從占外周血單個核細胞的0.04-18.2%不等。10號病人外周血CAR T細胞數目最高，為51 CAR + T細胞/ul，同時該患者血液中IL-6和其他細胞因子水平也是最高，臨床上發生嚴重了的CRS。另外3例檢測出高水平IL-6水平的患者也獲得了明顯的抗骨髓瘤反應。在治療前，所有病人血清中平均BCMA水平為243ng/ml。而取得治療反應的患者血清BCMA水平均較前明顯下降。接受CAR-BCMA T細胞治療的MM患者的毒性反應與接受抗CD19 CAR T細胞治療的白血病患者相似。

　　這一項臨床試驗首次證明靶向BCMA的CAR-BCMA T細胞有令人鼓舞的抗骨髓瘤效應。