ASH2015會議報道ASP2215crenolanibquizartinibAML急性髓細胞白血病。

從上世紀70年代起，DA3+7方案[柔紅黴素(DNR)d1-d3、阿糖胞苷(Arac)d1-d7]就成為了急性髓細胞白血病(AML)的標準一線誘導方案，但其治療效果在很多患者並不好。在今年的ASH會上，研究者們報告了在DA3+7方案基礎上加用小分子抑製劑、抗原特異性免疫藥物及異基因造血幹細胞移植在提高AML療效上的研究進展。

AML是一種異質性很強的疾病，目前已報道數十個突變基因，但並非所有的基因都可作為基因治療的靶點。發現FLT3、IDH1、IDH2、DOTIL及BCL2的突變可致白血病，因此這些基因可作為治療靶點。

Quizartinib，又稱AC220，是針對FLT3-ITD的抑製劑，MDAnderson的Cortes報告quizartinib的最適劑量為200mg/d。多項單藥quizartinib治療難治、複發AML的Ⅱ期臨床試驗發現，應用quizartinib後患者的完全緩解(CR)率提高到44%-54%，總生存(OS)率提高到61%-72%(Abstract48,Abstract7100)。盡管如此，由於quizartinib的耐藥性，50%的患者在3個月內複發，因此開發可克服耐藥的新藥是FLT3靶向治療的重點。

酪氨酸激酶抑製劑crenolanib被證實可拮抗伴D835位點突變的FLT3。由於quizartinib的耐藥性，crenolanib被認為可克服此耐藥性。Randhawa報告在伴有FLT3突變的難治/複發AML患者中應用crenolanib的Ⅱ期臨床實驗，crenolanib的劑量為200mg/m2/d,tid,持續28天。結果發現在既往沒有接受過抗FLT3治療的患者，伴有不完全血液學恢複的完全緩解率(CRi)率為23%，而在既往接受過抗FLT3治療的患者CRi率僅為5%。

ASP-2215是可同時針對FLT3-ITD和FLT3-TKD的抑製劑，Levis等人從2013年開始的ASP-2215Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，現在出來的結果令人振奮。共有166例患者進入臨床試驗，包括FLT3野生型和突變型。結果發現該藥最大耐受劑量為300mg/d，野生型患者從治療中獲益不多，CR率為8%，PR率為3%。在突變型患者中，ORR率為57%，CR率為43%，PR率為15%(Abstract7003)。目前ASP-2215與化療藥物聯合的臨床I期試驗(NCT02236013)正在進行中。

此外，IDH2抑製劑AG-221、IDH1抑製劑AG-120、BCL2抑製劑ABT-199、DOT1L抑製劑EPZ-5676等都有了令人鼓舞的臨床試驗結果。但因為AML不是一種基因突變所致，因此治療AML不能像伊馬替尼那樣單一靶向藥即可，需要多藥聯合。