致癌基因 KRAS在促進癌代謝中的作用： 機製與治療學

黃蓬 教授

癌基因信號在癌症發生和腫瘤的發展中起著主導作用。而腫瘤的代謝異常與惡變有著鬆散的關聯。然而， 癌基因信號與癌代謝之間的聯係機製尚不明確。

摘要

本 次 演 講 主 要 是 關 於 我 們 對 於KRAS基因突變的一些近期發現。這些發現包括 KRAS 基因突變導致的線粒體功能障礙和從氧化磷酸化到糖酵解的代謝轉變。我們也將在演講中討論這些轉變的相關機製和潛在臨床應用， 及針對RAS 基因的新的抗腫瘤藥物。

我 們 發 現 KRAS G12V 的 活 化 引 發線粒體功能障礙， 導致呼吸減弱， 糖酵解增加， 活性氧生成增多。KRAS 蛋白與線粒體相關， 且能誘發呼吸鏈複合物Ⅰ的快速抑製， 下調 MRC 中的 NDUFAF1，引起線粒體膜電位的降低。線粒體功能障礙引發糖酵解代謝的增高， 從而促進了活體中細胞的癌變。最為重要的是，KRAS 介導的癌代謝方麵的改變為設計一個以細胞為基礎的高通量篩選係統提供了生化基礎。這個篩選體係能夠識別出通過 KRAS 激活相關特異性殺死癌細胞的先導化合物。而這些先導化合物在體外和體內的抗胰腺癌治療中都極有前景， 極有可能發展為新的可行的抗癌藥。

主要學術成就

·發現腫瘤細胞和正常細胞中活性氧(ROS)及氧化還原調控的不同， 並率先提出以氧化還原調節為基礎， 研究設計出利用 ROS 去特異性殺滅腫瘤細胞的新策略。該項研究成果發表於《自然》(Nature)雜誌。

·基於腫瘤細胞與正常細胞在氧化還原調控及 ROS 產率的本質差異， 黃蓬教授率先提出利用藥物特異性增加腫瘤細胞內 ROS 的水平， 從而達到選擇性殺死腫瘤細胞的目的， 並發現一種天然化合物 PEITC 能通過 ROS 機製殺死腫瘤細胞， 但對正常細胞毒性很低。該研究結果證實了利用 ROS 機製殺滅腫瘤細胞的理論， 並具有應用價值。相關論文發表 於《癌 細 胞》(Cancer Cell)，《血 液》(Blood)等高影響因子雜誌。

·基於腫瘤細胞與正常細胞在能量代謝和糖酵解過程的顯著差異， 黃蓬教授提出這種能量代謝差異可以作為選擇性殺滅腫瘤細胞的生化基礎， 並為攻克在缺氧情況下腫瘤細胞耐藥的難題提供有效的治療新策略。進一步的研究揭示了在缺氧狀態下， 抑製糖酵解可以有效地提高殺死腫瘤細胞的效率。這一研究結果發表於 2005 年腫瘤專業雜誌《癌症研究》(Cancer Res)上。這一工作也被美國國立癌症研究院高度評價並於 2010年應邀為 Cancer Cell 撰寫對腫瘤代謝的特約評論。

·首次發現白血病細胞和骨髓間質細胞在穀胱甘肽代謝過程中的相互作用及其對腫瘤細胞在體內的耐藥性的關鍵性影響， 為克服腫瘤耐藥性和提高療效開辟了新途徑。該項研究成果發表於 2012 年2 月《自然細胞生物學》(Nat Cell Biol)。