晚期腎癌的治療現狀、 進展與展望

郭軍 教授

自 2005 年 美 國食 品 與 藥 物 管 理 局(FDA)批準索拉非尼用於晚期腎癌的靶向治 療 以 來 ，先 後 有 7種靶向藥物用於晚期腎 癌 的 治 療 ， 不 斷 提高 晚 期 腎 癌 的 療 效 ，使得腎癌成為靶向藥物最多的瘤種。在新型靶向藥物不斷湧現的 同 時 ， 以 免 疫 檢 查點抑製劑為代表的免疫治療重新回到晚期腎 癌 治 療 的 行 列 ， 繼續推動晚期腎癌的治療前進。

晚期腎癌的靶向治療現狀

嚴格來說， 晚期腎癌從2005年索拉非尼用於其治療起即進入靶向治療時代。美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南目前推薦7項靶向藥物用於晚期腎癌的治療， 包括抗血管生成抑製劑(舒尼替尼、 索拉非尼、 阿昔替尼、 培唑帕尼和貝伐珠單抗)和mTOR抑製劑(依維莫司和替西羅莫司)， 這些藥物顯著提高了療效， 最新公布的 RECORD-3 研究和SWITCH 研究數據顯示總生存(OS)期延長近 32 個月。我國已經批準索拉非尼、 舒尼替尼、 依維莫司以及阿昔替尼共4種靶向藥物用於晚期腎癌的治療。

一線治療

目前一線治療仍以舒尼替尼、 索拉非尼、 培唑帕尼以及貝伐珠單抗聯合幹擾素為主， 中位無進展生存(PFS)期可達到 8.4~11.1 個月。這些靶向藥物主要適用於紀念斯隆-凱特林癌症中心(MSKCC)評分為低中危的患者， 而替西羅莫司是 mTOR 抑製劑， 適用於預後評分為高危患者的一線治療。對於如何選擇這些藥物， 僅有一項頭對頭臨床研究——COMPARZ 研究， 證實培唑帕尼不劣於舒尼替尼， 而在不良反應和生活質量方麵均優於舒尼替尼; 未見其他兩兩比較的臨床研究。

在我國晚期腎癌一線靶向藥物主要有索拉非尼和舒尼替尼， 國內臨床研究顯示兩藥中位 PFS 期分別為 9 個月和 14 個月。來自北京大學腫瘤醫院、北京大學第一醫院以及複旦大學附屬腫瘤醫院 3 家單位， 共計 845 例晚期腎癌一線接受索拉非尼或舒尼替尼的回顧性數據顯示， 這兩種藥物無論是在中位 PFS 還是 OS 上均差異不大。

二線治療

針對酪氨酸激酶抑製劑(TKI)治療失敗後的晚期腎癌二線治療， 具有Ⅰ類循證醫學證據的藥物分別為依維莫司和阿昔替尼， 對應的國際多中心臨床研究 分 別 為 RECORD-1 研 究 和 AXIS 研究 ， 其 PFS 期 分 別 為 4.0 個 月 和 6.7 個月; 國內注冊臨床研究(L2101 研究)和AXIS 亞太研究的中位 PFS 期分別為 6.9個月和 6.5 個月。另外， TKI 藥物互為序貫也是一種治療選擇， 總體來說， 無論采用何種序貫其 PFS 期均約為 4~6.9個月。

針對細胞因子治療失敗後的二線治療， 索拉非尼、 舒尼替尼、 培唑帕尼以及阿昔替尼均為Ⅰ類證據推薦， 中位PFS 期可達 5.6~11 個月。

三線治療

對於晚期腎癌而言， 尚無標準三線治療， 唯一一項涉及三線靶向治療的臨床研究為 GOLD 研究， 結果顯示索拉非尼應用於一線舒尼替尼、 二線依維莫司治療失敗的患者， 可以獲得 3.6 個月的中位 PFS 期以及 11 個月的 OS 期。而來自 RECORD-1 研究的亞組分析顯示，依維莫司應用於兩項 TKI 治療失敗後的三線治療， 其中位 PFS 期為 4.0 個月。

晚期腎癌的治療進展

2015 年晚期腎癌仍然在靶向治療和免疫治療方麵取得突破， 特別是歐洲癌症大會(ECC)與《新英格蘭醫學雜誌》(N Engl J Med)在 9 月 25 日幾乎同步公布了兩項晚期腎癌Ⅲ期臨床研究結果， 分別為 METEOR 研究和 CheckMate025 研究。

METEOR 研究

METEOR 研究是卡博替尼與依維莫司對照用於既往接受過一二線靶向治療的晚期腎癌患者的隨機對照Ⅲ期臨床研究， 證實卡博替尼與依維莫司相比能顯著改善 TKl 治療失敗後晚期腎 癌 的 PFS 期(達 到 7.4 個 月)，客 觀 有 效 率(ORR)為 21%， 並獲得生存延長趨勢。這為 TKl藥物失敗後的治療提供了新的選擇， 特別是入組患者大部分為二線治療， 因此卡博替尼有可能成為晚期腎癌二線治療繼依維莫司、 阿昔替尼後的第三個小分子靶向藥物。相較於先前的兩種藥物——依維莫司和阿昔替尼， 卡博替尼使晚期腎癌二線治療的中位 PFS 期得到進一步延長， 是目前晚期腎癌二線治療Ⅲ期臨床研究獲得的最長 PFS 期。CheckMate025 研究

CheckMate025 研 究 是 PD-1 單 抗 nivolumab與依維莫司對照用於晚期腎癌 TKl 治療失敗後的隨機對照Ⅲ期臨床研究， 最終公布的結果與nivolumab 先前的Ⅰ期、 Ⅱ期研究結果類似， 雖然PFS 改善不明顯， 但生存優勢顯著。最終結果顯示， nivolumab 單抗較依維莫司對照組顯著改善晚期腎癌二線治療的 OS 期， 從原來的 15~20 個月提高到 25 個月， 這讓腎癌成為繼黑色素瘤、 肺癌之後 PD-1 單抗取得療效的第 3 個瘤種。該研究同時也意味著免疫治療再次成為晚期腎癌的有效治療手段， 晚期腎癌的靶向治療格局將被打破， 以 PD-1 單抗為代表的免疫治療或成為晚期腎癌的二三線治療選擇。

靶向藥物聯合研究

2015 年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會發布了一項新型 TKI 藥物樂伐替尼(lenvatinib)聯合依維莫司治療晚期腎癌的Ⅱ期臨床研究， 聯合治療組與單藥樂伐替尼、 單藥依維莫司對照，結果顯示聯合治療組的中位 PFS 期達到 14.6 個月， 中位 OS 期為 25.5 個月， 顯著優於對照組， 為晚期腎癌二線治療提供了新的選擇。

非透明細胞癌的治療

隨著晚期腎癌， 特別是透明細胞癌預後的改善， 研究者們逐漸開始關注非透明細胞癌的治療。2015年 ASCO年會公布了一項依維莫司與舒尼替尼對照用於非透明細胞轉移性腎癌一線治療的研究(ASPEN研究)， 結果顯示舒尼替尼治療組的中位 PFS期優於依維莫司組， 兩組分別為 8.3個月和 5.6 個月。這提示對於晚期非透明細胞癌治療， 在現有靶向藥物中舒尼替尼可能更優。

晚期腎癌治療的展望

晚期腎癌的治療在近十年取得迅猛發展，患者預後獲得進一步的改善， 為患者帶來了更多 的 希 望 。 預 計 隨 著 METEOR 研 究 和CheckMate025 研 究 結 果 的 公 布 ，卡 博 替 尼 、nivolumab 有望獲得美國 FDA 的批準用於晚期腎癌治療。加上已經獲批的 7 項靶向藥物， 未來這些藥物如何序貫使用， 特別是如何與 PD-1 單抗為代表的免疫治療序貫， 以及篩選出各自的預測生物標誌物， 將會更加重要。