胃癌精準治療研究現狀與發展前景

沈琳 教授

當前， 進展期胃癌麵 臨 著 很 多“ 困境 ”， 也 給 臨 床 醫 生提 出 了 很 多 挑 戰 。在此過程中， 我們需要不斷學習， 共同努力， 來進一步改善患者預後。

我國一直是 “胃癌大國”， 尤其是進展期胃癌所占比例較高， 約占所有胃癌患者的 70%。目前， 進展期胃癌的治療是 以 化 療 及 靶 向 治 療 為 主 的 綜 合 治療。常用藥物及方案包括紫杉醇聯合卡培他濱， 鉑類聯合氟尿嘧啶類藥物，針對人表皮生長因子受體 2(HER2)陽性者的化療聯合曲妥珠單抗， 以及其他一 些 潛 在 靶 向 藥 物 ， 如 MET 抑 製 劑 和PD-1/PD-L1 抗體等。本文主要圍繞在精準醫學時代如何看待胃癌治療進展作一闡述。

胃癌最新分子分型

根據一項發表於《自然》(Nature)雜誌的研究， 新分子分類方法可將胃癌分為 4 種亞型： EB 病毒感染型胃癌， 微衛星不穩定(MSI)型胃癌， 基因穩定(GS)型胃癌和染色體不穩定(CIN)型胃癌。其中， 在 EB 病毒感染型胃癌中， PI3KCA呈 高 頻 突 變 ， 因 此 這 類 人 群 是 PI3K 抑製 劑 的 靶 向 人 群 ; 也 可 能 是 CDK4/6 抑製劑的適合人群; 同時還可能是 PD-L1免疫治療的靶向人群。

而 GS 型 胃 癌 大 多 屬 於 彌 漫 型 胃癌， RHOA 可能成為預後較差的彌漫型胃癌的潛在靶點。

CIN 型約占 50%， 胃食管交界處和賁門多發(65%)， 多屬腸型; 因 RTKs 基因 頻 擴 增 ， 可 成 為 靶 向 藥 物 的 目 標 人群; 對激酶抑製劑可能會比較敏感。

MSI 型則約占 22%， 好發於胃竇或幽門， 女性多見(56%); 可見 DNA 超甲基 化 ，包 括 PIK3CA、 ERBB3、 ERBB2 等在 內 的 基 因 呈 高 突 變 ， 但 缺 乏 基 因 擴增; 治療策略多是甲基化抑製劑、 靶向基因突變的抑製劑如 PI3K 抑製劑。

胃癌相關領域研究的探索

ToGA 試驗的成功開啟了胃癌精準治療的大門， 但胃癌的異質性導致一些傳統方法的臨床研究多遭遇了 “失敗”。目前， 進展期胃癌主要治療瓶頸包括可選化療藥物少(僅三大類)， 靶向治療滯後(曲妥珠單抗， 但僅約 15%的患者適用)， 異質性較高; 其中最後一點異質性的問題是治療失敗的重要原因之一。

胃癌在所有實體瘤中， 是異質性非常高的一類腫瘤。這些年來， 分子生物學分型的改變也引起了胃癌治療模式的變化， 使我們對從分子水平對胃癌有了重新的認識， 將來的腫瘤治療模式將是基於臨床特點、 病理分型、 分子分型的個體化治療。但遺憾的是， 這些改變並沒能及時轉化為臨床實踐的變化。例如， 研究者對於分子分型指導下的化療藥物選擇進行了很多探索， TS、TP、 DPD、 OPRT 等與氟尿嘧啶類藥物， ERCC1、XRCC1、GSTP1 等 與 鉑 類 藥 物 ，TUBB3、MAP-tau、 BRCA1 等與紫杉醇等。但這些標誌物一直未能用於臨床實踐， 原因可能是由於這些研究探索多是回顧性研究， 結論仍有爭議性，單藥標誌物難以指導聯合用藥方案; 缺乏前瞻性研究的驗證等。

可喜的是， 在分子分型指導下的胃癌靶向治療方麵， 我們已經有了一些成果可以分享。ToGA 研究可謂是胃癌個體化治療進展中的一項 裏 程 碑 式 的 研 究 ，中 國 一 項 多 中 心 Ⅱ 期CGOG 1001 研究也進一步證實了曲妥珠單抗聯合化療對於 HER2 陽性胃癌的作用。而拉帕替尼用於胃癌一線、 二線治療的係列 “失敗” 的研究探索提示， 對於胃癌分子靶向治療而言， 不僅我們要關注靶點， 還要關注檢測的方法與選擇的人群用藥的靶點是否一致的問題。

正如抗 HER2 單抗在乳腺癌治療中的探索軌跡一樣， 其在胃癌中的治療探索也逐步從曲妥珠單抗擴展至帕妥珠單抗和 T-DM1。但我個人估計， 這些藥物在胃癌中的研究之路仍然會 “比較艱辛”。另外， 與乳腺癌類似， 研究者針對 PARP 抑製劑在胃癌中的應用也進行了探索。結果發現， 與乳腺癌中該藥療效與 BRCA基因相關不同的是， 其在胃癌中療效與 ATM 基因相關。因此， 我們現在對於胃癌靶向治療的主要希望將寄托於現在大熱的 “籃子(basket)”研究設計， 期待能從中篩出一兩個胃癌特異基因位點， 從而探索新的靶向治療。

對於近年來大熱的免疫治療， 其在胃癌中的應用也有學者進行了探索。對於這些有益探索， 我們期待著有前景的研究結果的產生。不過， 在方法學上， 如 PD-L1 的檢測與判讀標準需要進一步確定。複旦大學附屬腫瘤醫院的李進教授進行了一些轉化研究， 結果顯示，有幾個方麵值得關注， 如基因突變的頻次、 EB病毒的感染、 腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)、 PD-L1的表達等。而胃癌在免疫逃逸和免疫耐受方麵是有其獨特性的， 這與其本身特性有關的。

關於胃癌研究 “困境” 和發展前景的思考

其實， 精準靶向治療近年來接連在胃癌治療中遭遇 “滑鐵盧”， 其可能原因如下： ①腫瘤本身的問題， 胃癌異質性較高， 不同部位的組織結構， 如近端、 胃體和胃竇的自身結構就不同， 而且不僅是基因水平， 還有蛋白修飾和基因擴增， 還有下遊、 旁路通路的活化和相互調控的問題， 以及治療後分子表型的變化; ②腫瘤生長的微環境， 如血管生成和免疫等; ③胃這一器官本身的特點， 其不單純是消化器官，還是內分泌器官。

不過， 好在我們現在對胃癌的了解逐漸深入。二代測序的出現也使我們手中可用的工具和選擇越來越多。高通量測序可提供患者的基因組特征， 為臨床決策提供依據。但是對許多基因改變， 如何選擇最好的治療靶點及藥物， 如果測序未發現可能的治療靶點， 應如何選擇藥物等問題都有待未來研究給予解答。

雖然胃癌研究起步晚， 但我們可以從其他實體瘤的研究中得到很多啟示。例如， 目前對免疫治療敏感的實體瘤的共性特點是突變頻發， 因此胃癌就自身免疫原性這一點是具備條件的; 另外， 國際上目前根據 PD-L1 的表達和TIL 的表達通過兩兩組合可分為 4 個亞型： 兩種標誌物均陽性的兩個亞型對免疫治療效果好;但若二者都為陰性的話， 則治療效果不佳; 對於 PD-L1 陽性、 TIK 陰性或 TIK 陽性、 PD-L1 陰性的兩種亞型， 療效並不清楚。而且， 這 4 個類型對靶向治療的反應及預後也不清楚; 分型是否能體現腫瘤真正的免疫狀態也不清楚。不過， 這些探索對臨床有很多提示， 也是將來我們在胃癌治療中需要學習的地方。

可以說， 在精準醫療發展的現狀下， 臨床研究已經發生了很大改變， 不再單純是一對一的選擇， 有很多都是基於一個平台來開展的，即異病同治與同病異治的結合。研究平台也從以前多為製藥企業讚助到研究者、 政府或機構搭建的平台， 從而帶來係列優質研究。我們需要多向肺癌、 乳腺癌研究領域的同道學習。在大家的共同努力下， 我們相信胃癌未來 5 年的發展前景還是光明的。