乳腺癌治療決策：從個體化治療到精準醫學

江澤飛 教授

本文通過回顧了臨床研究在優化治療方 案 、 推 動 治 療 指 南的 製 定 和 修 改 、 帶 來新的醫學策略思考的作 用 ， 進 而 展 望 了 在近 年 來 個 體 化 診 斷 、治 療 手 段 的 發 展 中 ，我們對乳腺癌治療決策步入了精準醫學的嶄新時代的思考。

大數據時代臨床研究結果解讀臨床研究優化治療方案

1896 年，乳腺癌根治術的實施開啟了乳腺癌標準化手術治療的曆程。 2002 年， 保乳手術長期隨訪結果得以公布。內分泌治療方麵， 從 20 世紀初行卵巢切除術治療乳腺癌， 發展到 20 世紀 60 年代發現 乳 腺 癌 的 雌 激 素 受 體(ER)， 隨 後 他莫昔芬(TAM)、 芳香化酶抑製劑(AI)不斷得到臨床研究和應用。輔助化療方麵， 1974 年開始 CMF 臨床研究， 1997 年抗人類表皮生長因子受體 2(HER2)開啟了靶向治療時代。乳腺癌的綜合治療模式越來越成熟， 早期乳腺癌的治療效果不斷提高。

200 年來大量的臨床研究數據彌補了既往傳統的醫學模式和個體醫生臨床經驗的不足， 能夠增加人類對乳腺癌的認識和了解， 更有利於全麵的評價和比較現有的治療方案， 更好地論證新的治療方法的療效和安全性， 進而探索疾病的防治策略， 從而改變治療領域的臨床實踐指南。

輔助化療領域的臨床研究結果不斷改變可手術患者的術後治療模式， 需要 化 療 患 者 的 輔 助 化 療 標 準 已 經 建立 。 通 過 B-15 研 究 、US9735 研 究 、E1199 等臨床研究， 我們能夠更清晰地選擇合理的化療方案和療程。如 AC 方案(多 柔 比 星 +環 磷 酰 胺)代 替 了 CMF(環磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶)，AC-T 方案(多柔比星+環磷酰胺序貫紫杉類)的方案優於 AC， 而加用卡培他濱或吉西他濱並沒有改善預後; 而不含蒽環的 TC 方案(紫杉醇+環磷酰胺)優於AC。化療基礎上加用 1 年曲妥珠單抗，可 以 顯 著 提 高 HER2 陽 性 患 者 療 效 。同時 NSBAP B-36 的結果顯示， 危險度不高的早期患者， 6 個周期的 FEC 方案(5-氟尿嘧啶+表柔比星+環磷酰胺)療效 等 於 4 個 周 期 的 AC。 而 BCIRG 005研 究 證 實 AC-T 的 療 效 等 於 TAC(紫杉類+多柔比星+環磷酰胺)。所以早期乳腺癌術後化療基本就是 3 套方案， 即AC、 TC 和 AC 續貫 T。至於紫杉類藥物的選擇， 可以優選紫杉醇 2 周 1 次的密集方案， 或者多西他賽 3 周療法， 當然還可以選擇紫杉類周療法。

臨床研究推動治療指南的製定和修改近年來進行的臨床研究， 逐步回答了輔助內分泌治療中的一些關鍵問題， 即不同月經狀況患者的藥物選擇和最佳療程。對於激素受體(HR)陽性患者早期輔助治療的選擇與是否需要將療 程 延 長 到 10 年 ， ATLAS、 aTTom 研 究數 據 已 給 予 了 臨 床 實 踐 肯 定 的 回 答 。aTTom 和 ATLAS 共 同 證 實 5 年 後 持 續TAM 治療 5 年後可逐步降低複發率。ATLAS 研究入組 6846 例絕經前 HR 陽性患者， 證實 10 年TAM 治療能夠進一步降低乳腺癌複發率和病死率。 MA17 試驗是 TAM 治療 5 年後， 再序貫使用來曲唑 5 年的研究， 該研究顯示後續輔助內分泌治療使用 AI 對合適患者有效; 亞組分析顯 示 ， 診 斷 時 絕 經 前 但 TAM 治 療 後 達 到 絕 經者， 來曲唑後續強化輔助治療後， 較診斷時絕經後的患者獲益更為顯著。鑒於這些結果， 絕經前 HR 陽性患者 TAM 治療 5 年後， 如果仍然處於 絕 經 前 狀 態 ， 可 以 選 擇 繼 續 TAM 治 療 至 10年; 如果已經處於絕經後狀態， 可以選擇 AI 繼續治療 5 年。至於 HR 陽性患者， 是否需要行卵巢功能抑製， 以及是否加用 AI。2014 年美國臨床腫瘤學會(ASCO)會議公布的 TEXT 和 SOFT 聯合分析中， 卵巢功能抑製(OFS)聯合 AI(OFS+AI)優於 OFS 聯合 TAM(OFS+TAM)， 為絕經前 HR 陽性早期乳腺癌患者的內分泌治療提供了新的治療選擇。但同年的 SABCS 公布的 SOFT 研究結果， 在 TAM 基礎上加用 OFS， 總人群 5 年無病生存(DFS)率無療效優勢(P=0.10)。

但是在 SOFT 研究的亞組分析中， 未接受化療患者的低危患者， 聯合 OFS 治療獲益並不顯著， 而既往接受化療亞組患者 OFS 獲益則較為明 顯 ： 5 年 無 乳 腺 癌 複 發 時 間(BCFI) 比 較 ，TAM+OFS 較 TAM 絕 對 獲 益 4.5%， AI+OFS 較TAM 絕對獲益 7.7%。更引人注意的是 OFS 獲益在年齡<35 歲亞組中非常顯著： TAM+OFS 較TAM 5 年 BCFI 絕 對 獲 益 11.2% ，AI+OFS 較TAM 5 年 BCFI 絕 對 獲 益 15.7%。 基 於 這 些 結果， 在 2015 年 St. Gallen 共識專家投票中， 多數專家支持<35 歲患者、 累及≥4 個或以上淋巴結的患者選擇加用 OFS， 對於化療後仍處於絕經前的患者及Ⅲ級患者， 半數以上專家支持選擇OFS。對於選擇 OFS 後， 聯合 AI 還是 TAM， 考慮到臨床收益與副作用等問題， 專家更傾向於在4 個 或 以 上 淋 巴 結 轉 移 和 其 他 因 素 的 高 危 患者， 采用 OFS+AI。

臨 床 研 究 帶 來 新 的 醫 學 策 略 思 考 與 變 革ATAC 研究針對絕經後的患者， 隨訪 10 年的數據證實了 AI 較 TAM 可以顯著改善 DFS， 確立了AI 在絕經後早期乳腺癌患者輔助治療中的地位。為了進一步權衡 AI 和他莫西芬在輔助治療中的副作用、 費用及臨床獲益， 尋求更好的治療模式， BIG1-98 研究中對患者的病理臨床因素包括 ER、 孕激素受體(PR)、 HER2、 Ki-67、 年齡、 腫瘤大小、 淋巴結陽性數目及腫瘤周圍血管浸潤情況進行分析， 對不同治療組的患者進行預後的比較， 判斷不同患者適宜的治療模式。把不同因素進行了組合之後將患者分為了低危、 中危、 高危組。認為今後高危組患者(細胞學分級 3 級或 Ki-67 高表達、 累及 4 個或以上淋巴結)更應選擇 5 年的 AI 治療。

在絕經後晚期患者的治療中， 輔助治療使用 TAM 的患者複發轉移後可以選擇換用 AI， 但是對於輔助治療中使用 AI 後複發、 轉移的 “後AI 時代” 患者， 晚期內分泌治療應當如何選擇呢?Global Confirm 研究證實在經內分泌治療的絕 經 後 HR 陽 性 乳 腺 癌 患 者 中 ， 氟 維 司群 500mg 的療效優於 250 mg。2014 年聖安東尼奧乳腺癌會議(SABCS)中報道的 China Confirm 研究在中國人群中再次證實了氟維司群 500 mg 二線治療的療效優於 250 mg 這一結論， 並且亞組分析表明在經 AI 治療後複發轉移的患者中， 氟維司群 500 mg 治療組患者的無進展生存(PFS)期較250 mg 治 療 組 延 長 1 倍(5.8 個 月 對 2.9 個 月 ，HR=0.65)， 這提示對於 AI 治療失敗的患者選擇氟維司群 500 mg 可增加臨床獲益。

對於 AI 失敗後(輔助治療、 晚期一線解救治療)的晚期內分泌治療， AI 聯合依維莫司也是一種治療選擇， 一項薈萃分析間接比較了依維莫司聯合依西美坦與氟維司群 250 mg 和 500 mg 在晚期乳腺癌治療中的有效性， 但兩種治療方案目前尚無頭對頭臨床研究。FIRST 研究比較了氟維司群 500 mg 對比 AI(阿那曲唑 1 mg)在晚期一線治療中的療效， 氟維司群組患者的至疾病進展時間(TTP)較阿那曲唑組顯著延長(23.4個月對 13.1 個月， HR=0.66， P=0.01)。氟維司群組患者的總生存(OS)期比阿那曲唑組顯著延長 5.7 個月(54.1 個月對 48.4 個月， HR=0.70， P=0.041)。可見， 氟維司群 500 mg 給一線治療絕經 後 ER 陽 性 晚 期 乳 腺 癌 患 者 帶 來 了 更 大 優勢。基於目前的證據， 對於 AI 治療後的晚期內分泌治療選擇， 應考慮患者既往內分泌治療中所使用藥物的種類、 內分泌治療線數、 治療持續時間和至複發的間隔時間來綜合評估是否存在內分泌耐藥問題和內分泌治療的敏感性， 合理進行藥物的選擇。

個體化治療的發展， 精準醫療的誕生

盡管臨床研究帶來了大量數據， 從整體而言提高了一種疾病的診療水平， 然而毋庸置疑的是， 這些大數據並非萬能， 腫瘤細胞存在異質性， 每一例患者都存在個體差異。因而大數據並不能保證為每一例患者打造最優化和完美的治療方案， 需要針對每一例患者提供個體化的醫療服務， 針對這一個體的腫瘤分子分型， 危險因素製定相應的方案。

人 類 基 因 組 計 劃 讓 基 因 檢 測 走 入 臨 床 實踐， 如何能夠在醫療中更好地應用這些技術成為了更加重要的問題。精準醫療正是以個體化醫療為基礎， 伴隨著基因組、 蛋白質組測序技術的快速進步， 將生物信息與大數據科學進行充分的交叉應用， 進而更好地對腫瘤的生物學特性進行診斷， 預測腫瘤的發展， 對治療進行預測， 在治療過程中更為微觀地觀察腫瘤和患者的變化。

從診斷和監測的角度， 正電子發射體層攝影(PET) /CT 可以使醫生從影像學上更為精準地識別患者全身的腫瘤瘤灶， 而循環腫瘤細胞(CTC)檢測技術提高使得我們更為精準地識別到了腫瘤動態的變化。通過 PET/CT、 病理檢測、 腫瘤標誌物、 CTC、 循環腫瘤 DNA(ctDNA)的全麵監測，新的手段幫助我們更精準地去監測腫瘤的變化和對治療的反應， 更好地預測患者生存。

在 選 擇 合 理 藥 物 治 療 方 麵 ， 精 準 醫 療 模式通過對患者腫瘤的基因序列分析繪製每一位 患 者 的 基 因 分 子 圖 譜 ， 更 加 準 確 地 判 斷 個體患者致病的分子、 基因類型， 從而實施更加精 確 的 醫 療 行 為 。 例 如 ， 在 依 維 莫 司 試 驗 中發 現 的 膀 胱 癌 患 者 的 意 外 應 答 ， 該 患 者 完 全緩 解 並 保 持 2 年 。 通 過 後 續 對 該 患 者 腫 瘤 及產生部分應答的其他參與者腫瘤進行了基因測序， 識別了 TSC1 突變。TSC1 可調節一種信號 通 路 ， 該 通 路 正 是 依 維 莫 司 的 靶 點 。 這 一發 現 改 變 了 對 腫 瘤 治 療 的 思 維 模 式 ， 根 據 遺傳 分 析 的 改 變 ， 對 試 驗 抗 癌 藥 物 與 患 者 進 行匹 配 ， 而 不 必 考 慮 患 者 是 乳 腺 癌 還 是 肺 癌 抑或 其 他 的 腫 瘤 類 型 ， 重 要 的 是 識 別 出 患 者 是否 有 預 選 的 與 治 療 相 關 分 子 標 誌 物 。 而 “ 籃子 試 驗 ” 正 是 將 有 相 同 分 子 靶 點 的 幾 種 不 同癌 症 類 型 的 患 者 參 與 到 同 一 試 驗 中 ， 針 對 共同 的 分 子 靶 點 進 行 試 驗 ， 選 擇 獲 益 人 群 和 預測 靶 點 。 再 如 ， 正 常 細 胞 在 向 腫 瘤 細 胞 轉 化過 程 中 會 有 癌 症 驅 動 基 因 的 參 與 ， 通 過 精 準醫療的思維模式， 找到靶向癌症的驅動基因，來抑製癌基因使腫瘤縮小， 比如抗 HER2 治療在乳腺癌的成功。同時由於存在腫瘤的異質性， 在靶向驅動基因治療的過程中， 往往帶來耐藥的發生， 無法從根本上治療腫瘤， 在精準醫 學 時 代 ，可 以 通 過 超 深 度 測 序 、循 環 DNA檢 測 找 到 致 命 亞 克 隆 ，來 及 時 調 整 治 療 策略。總之， 精準醫學帶來更為精準的診斷、 分類和治療， 可了解不同個體間抗藥性的差異，也可以給予每一位患者基於個體差異的更為適合的靶向藥物。更遠期的可能可以對個體基因進行健康管理， 針對個體進行疾病預防。

未來臨床腫瘤學的三大革命將是大數據、精準醫學和患者支付方式的變革。在大數據爆炸密集化的今天， 回顧過去的治療發展曆史， 從大量的臨床研究中我們獲取了更多優化的治療方案， 這些臨床研究為腫瘤的標準化綜合治療提供了有力依據， 改變了治療指南和專家共識。

但是當越來越多的研究數據疊加在一起時，我們是否應該思考為患者的治療選擇合理化 “瘦身”， 為患者的治療方法做一做 “減法”。首先， 應在治療的伊始就通過對既往各類研究中所獲得的有效數據綜合考量患者的高危因素， 決定其治療的藥物類型、 序貫種類、 療程選擇; 治療過程中能夠不忘初衷， 而不是時而重新選擇， 造成治療方案中不必要的疊加， 甚至是矛盾。其次， 期待未來隨著精準醫療理念的深入， 基因組學技術的發展和普及， 對患者的診斷、 治療、 隨訪都能更為個體化、 進行差異化區分， 減少不必要的藥物應用， 從而達到更好的治療效果。