乳腺腫瘤相關巨噬細胞 （TAMs）中趨化因子配體18（CCL18）在促進癌症進展中的作用

宋爾衛 教授

腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)在腫瘤進展中發揮著關鍵作用。我們主要通過基於人類來源樣本的方法對 TAMs 促進腫瘤進展的潛在分子機製進行討論。研究樣本包括人源化小鼠、 臨床標本及在線臨床數據庫。我們的數據顯示， 作為人乳腺 TAMs 產生最多的細胞因子，CCL18與乳腺癌患者 的 組 織 病 理 分 化 、三 陰 性 乳 腺 癌 分型、 癌腫的淋巴血管侵犯、 遠端轉移、 不良預後均有關聯。

機理研究顯示， CCL18 通過誘發上皮 間 質 轉 化(EMT)和 炎 症 因 子 釋 放 激活 NF-κB 通 路 。 在 CCL18 產 生 的 細 胞因 子 中 ， 發 生 EMT 的 腫 瘤 細 胞 釋 放 的GM-CSF 進而增加 TAMs 中 CCL18 的產生並形成一個正反饋環路。這個正反饋環路在乳腺癌的轉移中至關重要， 尤其在三陰性亞型中。而且， 我們近期的研究顯示， CCL18還能夠在腫瘤微環境中對其他基質細胞的激活和功能產生影響， 從而引發血管再生、 誘導幼稚 T 細胞和激活誘導耐藥 的 成 纖 維 細 胞 的 一 個 特 殊 亞 型 產生 。 之 前 ，對 於 CCL18 的 受 體 一 無 所知。通過免疫沉澱反應、 膜提取物的質譜 分 析 、脫 細 胞 的 同 位 素 結 合 實 驗 、[Ca2 + ]I 動 員 和 cAMP 實 驗 ，我 們 發 現PITPNM3 是 CCL18 的 一 個 功 能 受 體 。PITPNM3 在 癌 細 胞 或 基 質 細 胞 的 RNA幹涉機製中的 “沉默” 對抑製活體內的腫瘤轉移有顯著的作用。總 而 言 之 ，我 們 認 為 TAMs 中 的CCL18 是 腫 瘤 微 環 境 中 一 個 新 的 炎 症因子信號網絡的中軸， 針對其受體的研究具有潛在的臨床價值。