DLBCL靶向治療研究進展

王華慶 教授

近年來 ，在惡性淋巴瘤的免疫靶向研究中 ，出現了許多新的靶向治療藥物，其中在美國血液病學會(ASH)、歐洲腫瘤內科學會(ESMO)及瑞士盧加諾(Lugano)世界淋巴瘤大會上， 報告若幹新的研究進展，有如璀璨天空，眾多新藥“繁星點點”，使得我們在攻克淋巴瘤的道路上邁出了堅實步伐。以彌漫大 B細胞淋巴瘤(DLBCL)為例， 本文綜述如下。

DLBCL 免疫靶向治療藥物

單克隆抗體(單抗)

在利妥昔單抗已獲肯定並成為裏程碑 式 藥 物 後 ，obinutuzumab (gazyva，GA101)——糖基工程化Ⅱ型抗 CD20 單抗在Ⅰ期臨床研究中顯示對複發/難治非霍奇金淋巴瘤(NHL)有一定的療效，安 全 性 可 接 受 。 與 Ⅰ 型 抗 體 相 比 ，GA101 提高了直接殺傷細胞作用。在人類淋巴瘤異種移植物模型中， GA101 聯合苯達莫司汀比利妥昔單抗聯合苯達莫司汀獲得更明顯的抑製腫瘤作用。在單藥 GA101 治療複發/難治 DLBCL 的Ⅱ期試驗中， 400/400 mg 劑量組的有效率為33%， 完 全 緩 解/不 確 定 完 全 緩 解(CR/Cru)率達到 20%， 中位隨訪 14.2 個月， 中位無進展生存(PFS)期為 2.7 個月(1600/800 mg)對 2.6 個月(400/400 mg)， 無顯著性差異; 不良反應可控。進一步的試驗包括 GOYA 研究[GA101+CHOP(環磷酰胺/多柔比星/長春新堿/潑尼鬆)]與利 妥 昔 單 抗 + CHOP(R-CHOHP)對 比用於 CD20 陽性 DLBCL 和 GA101+來那度胺治療複發/難治的濾泡及侵襲性 B細胞淋巴瘤等。該藥已獲美國食品與藥物管理局(FDA)批準與苯丁酸氮芥聯合治療初治慢性淋巴細胞白血病(CLL)。

Ofatumumab(arzerra， 奧 法 木 單 抗)是 一 種 全 人 源 化 IgG1 抗 體 ， 單 藥 用 於DLBCL 顯示出一定的活性， 其對複發/難治患者客觀有效率(ORR)為 13%， 對移植後複發患者 ORR 為 8%。中位 PFS 期為 2.6 個月， 反應維持時間 9.5 個月。3～4 級不良事件為白細胞降低(11%)和血小板降低(6%)。另一個研究為奧法木單抗聯合 ICE(異環磷酰胺/足葉乙甙/卡鉑)或 DHAP 方案(順鉑/阿糖胞苷/地塞米鬆)用於複發/難治 DLBCL 及濾泡淋巴瘤 3b 級患者， 共 61 例患者入組， 總反應率為 61%， CR 率為 37%。其中年齡校正的 國 際 預 後 指 數(aaIPI)≥2 的 患 者 的ORR 為 59%， CR 率 31%。其中最有代表性的研究是 2014 年 ASH 會議公布的奧法木單抗聯合 DHAP(O-DHAP)或利妥昔單抗聯合 DHAP 方案(R-DHAP)治療複 發/難 治 DLBCL 療 效 的 研 究[OR⁃CHARRD(OMB110928)]， 222 例患者應用奧法木單抗 1000 mg， 第 1 個周期 d1、d8， 第 2、 3 個周期 d1; 應用利妥昔單抗375 mg/m2， 第 1 個周期 d1、 d8， 第 2、 3 個周 期 d1，總 共 4 個 周 期 。 結 果 顯 示 ，O-DHAP 方案的 ORR 為 38%， R-DHAP的 ORR 為 42%， P 值 無 顯 著 差 異 ， 2 年PFS 率 、總 生 存(OS)率 及 無 事 件 生 存(EFS)率也沒有差異。且 O-DHAP 組患者的皮疹及血清肌酐上升的發生率更高。目前 FDA 已批準奧法木單抗用於治療阿倫單抗及氟達拉濱耐藥的 CLL。

Blinatumomab (Blincyto) 為 針 對CD19 和 CD3 的單抗。在針對 DLBCL 的研究中， Ⅰ期研究顯示， 對複發/難治 B細胞 NHL， 22 例患者， ORR 為 82% ， 反應維持時間長達 32 個月; Ⅱ期研究顯示，在已入組的 11 例複發/難治 DLBCL 患者中， 7 例可評估患者的 ORR 為 57%。

Pidilizumab 和 nivolumab 是一種免疫檢查點抑製劑。Pidilizumab 為細胞程序性死亡蛋白的全人源化 IgG1單抗。在Ⅱ期研究中， 用於準備移植的 DLBCL、 原發縱隔 B細胞淋巴瘤(PMBCL)或轉化的惰性 NHL 共 66 例患者， 在移植後 1～3 個月內接受 3 個周期 pidilizumab 治療， 16 個月 PFS率 為 72%， OS 率 為 85%， 無 不 可 控 毒 性 。 Niv⁃olumab 為全人源化 IgG4 單抗， Ⅰ期研究顯示， 82例患者(包括 B-NHL29 例、 DLBCL 11 例)接受nivolumab 3 mg/kg、每 2 周 1 次， B-NHL 中 ORR為 28%， DLBCL中 ORR為 36% [CR 9%， 部分緩解(PR)率 27%， 疾病穩定(SD)率 27%]， 毒性可耐受。Ⅱ期研究正在進行中。

抗體藥物偶聯製劑

Brentuximab vedotin(BV)是 抗 CD30 單 抗(SGN-30)通過蛋白酶體-剪切聯接體螯合微管蛋白抑製劑 MMAE 形成的一種免疫交聯藥物。目前已在複發/難治 DLBCL 中開展了Ⅰ、 Ⅱ期試驗。2014 年 ASH 會議更新了 BV 聯合 R-CHOP一線治療高中危或高危 DLBCL 患者Ⅱ期研究的結 果 ，可 獲 得 很 高 的 緩 解 率(ORR 達 80%)，CD30 陽性患者較陰性患者 CR 率更高(76%對61%)， 持 續 獲 益 時 間 更 持 久(6 個 月 PFS 率 為86%對 81%); 與 1.2 mg/kg 組相比， 1.8 mg/kg 組聯 合 標 準 R-CHOP 方 案 毒 性 增 加 。 目 前 正 在1.8 mg/kg BV+R-CHP(CHOP 去掉長春新堿)組中納入 CD30 陽性的患者進行進一步研究。

Polatuzumab vedotin(CD22-ADC)和 pinatu⁃zumab vedotin(CD79b-ADC)分 別 為 抗 CD22 和CD79b 單抗螯合微管蛋白抑製劑 MMAE 形成的一種抗體藥物共軛物(ADC)， 均在Ⅰ期試驗中顯示出臨床活性。ROMULUS Ⅱ期研究評估了CD22-ADC 和 CD79b-ADC 聯合利妥昔單抗治療複發/難治 NHL 的療效及安全性。對於 DLBCL患 者 ， R + CD22-ADC 組 ORR 為 57%(CR 率24%、 PR 率 33%)， R + CD79b-ADC 組 ORR 為56%(CR 率 15%、 PR 率 41%)， 療效尚可。外周神經炎是最常見導致治療終止的不良事件; 可通過延遲給藥、 藥物減量或終止給藥而控製。

Coltuximab-Ravtansine 為全人源化抗 CD19抗 體 偶 聯 物 ， 含 較 強 微 管 抑 製 作 用 的 maytan⁃sinoid DM4。Ⅰ期研究入組 39 例複發/難治 NHL(4 例 DLBCL)患者， 接受 Coltuximab-Ravtansine3 周療程， 共 6 個療程， 74%患者顯示腫瘤縮小;至 進 展 時 間 為 27.9～44 周 ; 整 體 毒 性 可 耐 受 。Ⅱ期研究(STARLYTE)入組了接受過至少 1 次含利妥昔單抗治療且不適合移植的 DLBCL 患者 ， Coltuximab-Ravtansine 55 mg/m2、 1 次/周、 第1～4 周， 然後 2 次/周直至疾病進展。在 41 例患者中， ORR 為 43.9%， CR 率為 12.2%， 不良反應可 控 。Coltuximab-Ravtansine 聯 合 利 妥 昔 單 抗的Ⅱ期研究入組了 53 例複發/難治 DLBCL 患者，總體 ORR 為 31.1%， 14 例反應的患者進行分析時 5 例進展、 其中 3 例緩解持續時間超過 6 個月，複發患者(12 例)的 ORR 為 58.3%， 對上次治療難治患者(7 例)的 ORR 為 42.9%， 原發難治患者(26 例)的 ORR 為 15.4%。

CAR-T 治療

表達嵌合 CD19+細胞抗原受體自體 T 細胞(CAR-T)治療是目前研究新熱點。一項 Ⅰ/Ⅱa期 研 究 入 組 了 15 例 複 發/難 治 NHL 患 者(9 例DLBCL)， 給予 FC 方案(氟達拉濱/環磷酰胺)化療序貫 CAR-T 輸注。總體 ORR 為 92%， CR 率為 61.5%， PR 率為 30.8%。在 7 例可評估的 DLB⁃CL 患者中， 4 例 CR， 2 例 PR， 1 例 SD， 達到 100%臨床獲益。由此可見， 低劑量化療序貫 CAR- T輸注對複發/難治 DLBCL 療效顯著， 有望成為侵襲性淋巴瘤的新選擇。

小分子靶向藥物

Ibrutinib 是一種有效、 高選擇性的 Bruton’ s酪氨酸激酶(BTK)抑製劑， 通過結合 BTK ATP結合位點發揮作用。2012 年， Wilson W 等報告了 ibrutinib 單 藥 在 複 發/難 治 DLBCL 中 的 作用。入組 70 例患者(Ⅳ期 63%)， IPI 評分高中危/高危占 59%， 複發患者占 27%， 難治患者占54% 。 總 體 ORR 為 21.7% ，CR 率 5% ，PR 率16.7%， 中位 PFS 期為 1.74 個月， 其中 ABC 亞型療效明顯優於 GCB 亞型。安全性可控。最新的一項研究探討 ibrutinib 聯合 R-CHOP 方案在初治 DLBCL 中的應用， 共入組 33 例患者， 總體ORR 為 91%， CR 率為 70%， PR 率為 21%; 最常見 的 3～4 級 不 良 反 應 包 括 中 性 粒 細 胞 減 少(73%)、 血小板減少(21%)和發熱性粒細胞減少 及 貧 血(18%)。 目 前 ， FDA 批 準 ibrutinib 用於 既 往 接 受 過 至 少 1 次 治 療 的 套 細 胞 淋 巴(MCL)及 CLL 患者。

Bortezomib(硼替佐米)為一種蛋白酶體抑製劑 。 研 究 發 現 DLBCL-ABC 亞 型 廣 泛 存 在NF-kB 通路異常激活， 靶向 NF-kB 通路的治療在 ABC 亞型患者中特別有效。一項研究已證實硼替佐米聯合EPOCH 方案(依托泊苷/潑尼鬆/環磷酰胺/長春新堿/多柔比星)治療複發 DLBCL 患者， ABC 亞型的有效率(83%對 13%， P<0.001)和 中 位 生 存 時 間(10.8 個 月 對 3.4 個 月 ，P<0.001)顯著高於 GCB 亞型。最近一項研究評估了 VR-CAP 方案(硼替佐米代替長春新堿聯合R-CHOP)治療非生發中心型彌漫性大 B 細胞淋巴瘤的療效。研究入組了 164 例患者， 隨機接受VR-CAP(84 例)或 R-CHOP 方案(80 例)治療，兩 組 CR 率(64.5% 對 66.2% ，P=0.80)，ORR 率(93.4%對 98.6%， P=0.11)， PFS 及 OS 均並無明顯差異， 有待進一步研究。

Venetoclax(ABT-199)為 一 種 選 擇 性 口 服小分子 BCL-2 抑製劑。抗凋亡蛋白 BCL-2 上調是 NHL 常見發病機製之一， 並因使腫瘤細胞逃脫凋亡而導致對化療耐藥， BCL-2 拮抗劑可以促進耐藥腫瘤細胞的凋亡， 使其成為重要的治療靶點。2014 年歐洲血液病學會(EHA)會議上公布了 ABT-199(GDC-0199)治療複發/難治 NHL的Ⅰ期研究。結果顯示， ABT-199 單藥對多種NHL 亞型有抗腫瘤活性， 且對已接受多種治療的複發/難治患者的總緩解率達 48%。對於 18例 DLBCL 患者， ORR 為 28%， CR 率為 1%， PR 率為 22% 。 隨 後 的 研 究 將 會 評 估 ABT199 聯 合R-EPOCH 在NHL 中的療效。

表觀遺傳學調控藥物

表觀遺傳是指不涉及 DNA 序列變化的可遺傳的變化。表觀遺傳學調控藥物是治療 DLBCL的另一個領域， 其中研究較為廣泛的為組蛋白去乙酰化酶抑製劑(HDACi)， 如 Vorinastat， Mo⁃cetinostat 。

其他靶向藥物

BET bromodomain 抑製劑(JQ1)在 3 個多發性骨髓瘤小鼠模型中的作用表明， 該藥使腫瘤細胞死亡， 而對正常的淋巴細胞和其他造血細胞無作用。

Exportin 1(CRM1/XPO1)是大多數腫瘤抑製蛋白的特異性轉運體， 可以將這些蛋白轉運至核 外 ，從 而 促 進 了 腫 瘤 的 發 生 。 Selinexor(KPT-330)是一種口服的選擇性 Exportin 1 拮抗劑， 可使大於 10 種腫瘤抑製蛋白留在核內。Se⁃linexor 能 夠 降 低 原 癌 基 因 的 表 達 ，如 MDM2、MYC、 BCL2/BCL6、 Cyclin D 及存活素， 增加 IkB的表達， 進而抑製 NF-kB 信號通路。該藥在非霍奇金淋巴瘤中取得了良好療效。Selinexor 單藥或聯合治療 DLBCL 的臨床研究有望在未來開展。