分子靶向治療在淋巴瘤中的應用

馬軍 教授

精準醫療， 是指根據個體基因特征、環境以及生活習慣進行疾病幹預和治療的最佳方法， 依據的是大量數據的積累分析， 其核心是個體化治療， 重點是進行腫瘤的精準診斷和精準治療。

腫瘤是一種基因組疾病，每種癌症都有自己的基因印記、 腫瘤標記及不同的變異類型。在腫瘤治療領域， 精準醫療的效果早已有所體現， 比如靶向治療，它的原理就是考慮每一個體的差異， 製定個性化的預防和治療方案。而個體差異由基因決定， 所以隻有精確了解個體遺傳和基因組學信息，個性化的預防和治療才可能實現。

分子靶向藥物的關鍵問題——靶抗原的選擇

1.特異性， 僅在腫瘤細胞中表達;

2.表達穩定均一、 不產生分泌型抗原;

3.參與細胞凋 亡/細胞生長信號的調節;

4.結合後不會出現明顯的脫落。

治療淋巴瘤的主要靶向藥物

單克隆抗體：抗CD20單抗、抗CD22單抗、抗CD52單抗、抗CD30單抗。

放射免疫治療：碘 131-抗CD20 抗體、釔90-抗CD20抗體 。

其他新型靶向藥物：組蛋白去乙酰化酶抑製劑、 蛋白酶體抑製劑、 哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑製劑、 地尼白介素 2受體(IL-2R)、 維甲酸類、 抗血管生成治療及免疫治療[靶向程序性死亡分子 1 及其配體(PD-1/PD-L1)通路]、 嵌合抗原受體修飾的 T細胞(CAR-T)。

霍奇金淋巴瘤(HL)靶向治療的新靶點

HL的臨床研究重點是提高治愈率， 降低死亡率， 降低治療不良反應， 維持長期生存， 對 難治/複發患者研發新的治療手段;而積極探索新的靶向治療藥物是提高 HL 治愈率、 降低長期並發症的關鍵。

HL 靶向治療新靶點包括：

1. 靶向HRS細胞(HL腫瘤細胞)表麵高表達的分子受體(如 CD30、CD80、 CD40、 CD25、 IL-13 等)， 針對這些靶點的臨床研究仍處於Ⅰ～Ⅱ期初期階段;

2.靶向胞內調控 HRS 細胞存活、凋亡的信號通路蛋白;

3.靶向 HRS 細胞周圍微環境中的反應性細胞和因子。

彌漫大 B 細胞淋巴瘤(DLBCL)分子靶向治療現狀及展望

DLBCL 是異質性很強的疾病， 建立在標準治療基礎上的個體化治療是將來的發展方向。

標準的 R-CHOP 方案(利妥昔單抗/環磷酰胺/多柔比星/長春新堿/潑尼鬆)能使 50%～60%的患者獲得治愈， 對於不能治愈的 40%尋找分子生物學特點， 並根據這些特點在標準治療基礎上加上新靶向藥物是今後的趨勢。

套細胞淋巴瘤(MCL)治療現狀及展望

MCL 兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的缺點，目前仍然無法治愈，中位生存時間 3 年 5 年無進展生存(PFS)率 11%， 5年總生存(OS)率 27%;缺乏標準治療方案， 前沿研究提示強烈化療有可能延長生存; 複發/難治性 MCL 仍需要新的藥物來提高療效、 改善生存。

表 1 FDA於2014年1月至2015年1月批準的CLL治療藥物

表2 嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）

當前有望改善 MCL治療的方案或藥物如下：

•BORID 方案(硼替佐米/利妥昔單抗/地塞米鬆)對複發/難治 MCL 有較好療效， 副作用可以預見處理， 獲得完全緩解(CR)是使疾病得到持久控製的重要因素， 需要進一步評價該方案。

• 目前臨床前研究和臨床資料都顯示，mTOR 抑製劑有廣闊的應用前景。

• 利妥昔單抗和沙利度胺聯合治療複發/難治MCL 顯示了較高的客觀有效率(ORR)，達 81%，3年 OS 率為 75%。T細胞淋巴瘤分子靶向治療進展外周 T 細胞淋巴瘤(PTCL)是 T 細胞淋巴瘤中的常見類型，常規化療療效不佳。西達本胺是中國自主研發的組蛋白去乙酰化酶口服抑製劑，已獲得國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批準， 首個適應證為複發/難治 PTCL。西達本胺靶向多細胞、 多條信號傳遞通路發揮抗腫瘤作用：①直接抑製淋巴及血液腫瘤細胞周期並誘導腫瘤細胞凋亡; ②誘導腫瘤細胞抗原特異(CTL 介導)和非特異(NK 介導)的抗腫瘤細胞免疫; ③抑製腫瘤細胞的表型轉化及微環境的促耐藥/促轉移活性。