探尋腫瘤免疫係統的基因遺傳變異 ——訪中國工程院院士、 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院林東昕教授

林東昕 教授

林院士稱 ，這是他們幾年前開始著手開展的關於T 細胞凋亡調控機製的一係列研究，獲得 了國家教育部自然科學獎的一等獎，論文已發表在《自然·遺傳學》(Nat Genet)、《美國國立癌症研究所雜誌》(J Natl Cancer Inst，JNCI)、《實驗醫學雜誌》(J Exp Med)和《癌症研究》(Cancer Res)等高影響因子專業期刊， 引起許多研究者紛紛開展了相似的研究以及對研究 結果的薈萃(meta)分析。林院士認為，其團隊開展的這些工作在該領域處於國際前沿。

背景

就開展此類研究的出發點而言，林院士表示，盡管人類隻有 1 個共同的基因組，但人類基因組計劃的成果顯示，個體間基因存在遺傳變異， 從而決定了個體間的表型差異，而這些基因的遺傳差異也可能影響到疾病如癌症的發生發展以及治療療效和預後等方麵。

找出精準預防腫瘤的基因遺傳變異

林院士指出， 在相似的生活環境中，有些人發生腫瘤， 而另外一些人可能永遠不發生腫瘤。但遺憾的是， 我們當前並不太清楚哪些人是發生腫瘤的高危個體; 如果有生物標誌能預測某些個體在某些不良生活方式或環境下可能發生腫瘤， 那麼就能將腫瘤預防的人群縮小至高危人群中， 這是當前精準醫療中的重要內容即精準預防的概念。

抗腫瘤免疫基因的變異與個體發生腫瘤的風險相關

林院士稱， 免疫監視功能在防止腫瘤發生方麵發揮了非常重要的 作 用 。免 疫 監 視 理 論 認 為 ， 免 疫 係 統 可 以 監視、 識別並清除腫瘤細胞。個體是否發生腫瘤與其免疫功能關係密切， 免疫功能強的個體不易發生腫瘤， 而免疫功能弱的個體容易發生腫瘤。例如， 在接受免疫抑製劑減輕排斥反應的器官移植患者以及艾滋病患者這些免疫力低下的群體中， 腫瘤的發生率增高。目前的基礎和臨床研究都證實免疫監視理論的正確性， 開創性地將提高 T 細胞識別和殺傷腫瘤細胞能力的靶向免疫檢查點(check-point)的治療方法用於臨床，如 ：針 對 程 序 性 死 亡 分 子 1 及 其 配 體(PD-1/PD-L1)的單克隆抗體能提高體內具備殺傷能力的 T 細胞的免疫功能，增強其攻擊、 消滅腫瘤細胞的能力， 已成為當前重要的免疫治療方法。

林院士研究團隊針對 T 細胞凋亡調控機製開展了一係列研究， 通過大樣本人群研究發現決定 T 淋巴細胞生死存亡基因的一些變異， 如： 與正常人相比， 食管癌、 肺癌、 乳腺癌等癌症患者在調控抗腫瘤 T 淋巴細胞生死存亡的 FAS/FAS配體和 CASP8 基因的遺傳變異頻率上有顯著差異。根據這些人群分子流行病學的宏觀分析結果， 他們進行了微觀的功能研究， 發現這些基因變異使抗腫瘤 T 淋巴細胞不但抗腫瘤能力降低，而且還易被腫瘤細胞反擊而發生凋亡[研究結果發表於 JNCI、 J Exp Med、《醫學遺傳學雜誌》(JMed Genet)、 Nat Genet 等]。

林院士指出， 這些研究結果提示， 個體間免疫功能存在差異， 從而對體內形成的腫瘤細胞的清除能力也不同。這些研究發表後， 有許多研究者在不同人種的人群和不同種類的癌症中進行研究和驗證， 最近多項 meta 分析顯示了結果的正確性。

體內的抗原遞呈細胞(APC)在 “遭遇” 腫瘤細胞或外來病原體時會與 T 細胞進行 “對話”，向 T 細胞傳遞相關的增殖信息， 而清除了腫瘤細胞或外來病原體後， APC 又會通過細胞毒 T淋巴細胞相關抗原 4(CTLA-4)、 PD-1/PD-L1 這些負調控基因防止 T 細胞過度增殖。如果負調控信號傳導通路的功能增強， 那麼在發生腫瘤後 T 細胞不能敏感地識別腫瘤抗原， 不能有效增殖以清除腫瘤細胞。林院士研究團隊發現，CTLA-4 基因的遺傳變異與食管癌、 肺癌、 乳腺癌等多種癌症相關。他們進行了一係列生化實驗 ，證 明 變 異 基 因 表 達 的 CTLA-4 與 存 在 於APC 表麵的配體 B7.1 的結合力顯著增強， 從而使負調控機製加強， 抑製了抗腫瘤 T 細胞的有效增殖和激活， 導致殺傷腫瘤細胞的能力降低[結果發表於 Cancer Res、《臨床癌症研究》(ClinCancer Res)、《癌症發生》(Carcinogenesis)等]。

展望

林院士稱他們的基礎研究闡明了一些基因遺傳變異可導致抗腫瘤 T 淋巴細胞殺傷腫瘤的能力降低， 攜帶這些變異基因型的人發生癌症的風險高， 將來有可能用於識別高危個體， 進行精準預防。

盡管還未開展相關的臨床應用研究， 但該結果對臨床治療也有提示， 如： 目前臨床上開展的 T 細胞治療在效果上存在顯著的個體差異， 其原因還有待闡明。林院士認為這可能與不同個體的基因型有關， 因為他們的研究表明變異基因攜帶者的 T 細胞易被腫瘤細胞攻擊而凋亡， 這樣的患者可能療效不佳。此外， 抗 CTLA-4 抗體已作為免疫治療進入臨床實驗， 但其效果也存在個體差異; 有研究報告攜帶 CTLA-4 49A 等位基因者對抗 CTLA-4 抗體的療效顯著優於不攜帶 49A 等位基因者， 林院士稱該發現與他們的研究結果一致， 因為 CTLA-4 49A 攜帶者 T 淋巴細胞的增殖和激活更容易被抑製。