卡培他濱輔助治療取得新進展

        在2015年聖安東尼奧乳腺癌會議(SABCS)第一天的口頭報告中，一項韓國(CREATE-X)和日本(JBCRG-04)的聯合多中心Ⅲ期臨床研究(S1-07)的結果引起了與會專家的廣泛關注。

        該研究針對的是經新輔助化療加手術治療後並未達到病理學完全緩解(pCR)的人表皮生長因子受體2(HER2)陰性患者。入組的910例患者被隨機分為2組，分別接受標準治療(對照組)和標準治療基礎上的卡培他濱治療(試驗組)。卡培他濱的使用劑量為2500mg/(m2?d)，第1～14天給藥，每3周為1個周期，共給予8個周期治療。主要研究終點是無病生存(DFS)，次要終點是總生存(OS)和安全性。

        結果顯示，試驗組與對照組的5年DFS率分別為74.1%和67.7%[風險比(HR)=0.7，P=0.005]，5年OS率分別為89.2%和83.9%(HR=0.6，P<0.01)。

        啟示這項研究的重要意義在於解開了我們在臨床實踐中的一個困擾：一部分患者接受了術前新輔助化療，其在術後達到pCR，可不進行後續治療;但還有很大一部分患者在術後仍然有腫瘤殘餘，包括原發灶和淋巴結，其預後要明顯差於獲得pCR的患者，那麼對於這部分患者還要不要進行術後輔助化療，具體治療方案以及治療持續時間如何，這些都是困擾我們的問題。(王濤)

        該報告在本次大會上廣受關注，引來很多提問，如卡培他濱的耐受性、研究人群是否應根據亞型進一步分組以明確未來采用該方案的合理人群等，這一臨床研究的結果可能引發臨床實踐的改變。(袁芃)

        大會首日，這項與臨床實踐密切相關的研究令人印象深刻。雖然由治療方案引起的副作用可能會導致部分患者中斷治療或治療減量，但新輔助治療後仍殘留病灶的患者群體顯示了生存的益處，這值得關注。

        在這項研究的現場報告結束後，提問和參與討論的人群排成了長龍，其中不乏當今乳腺癌領域的“大牛”，如艾裏克?溫特(EricWiner)、霍普?魯戈(HopeRugo)等。這也反映了這項研究的重要性，因為此前不論是在新輔助治療還是輔助治療中，加用口服氟尿嘧啶類藥物均未顯示出陽性結果，不過此前的治療方案是在標準蒽環類藥物聯合紫杉類藥物基礎上再加用卡培他濱，而這項研究是針對新輔助治療後未達到pCR的患者在輔助治療階段使用這類藥物。現場有學者提出，這可能與部分細胞有幹細胞特征有關。(朱麗)

        腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)對預後的預測作用

        大會上報告的一項聯合分析探討的是TIL百分比對三陰性乳腺癌(TNBC)預後的預測作用。

        這項分析共納入6項隨機試驗的數據，針對經蒽環類藥物治療的三陰性乳腺癌患者，檢測其腫瘤和基質中的淋巴細胞浸潤情況。檢測方法依據國際浸潤淋巴細胞工作組於2014年頒布的標準。

        結果顯示，基質淋巴細胞浸潤與腫瘤內淋巴細胞浸潤有較好的線性關係。基質淋巴細胞浸潤與患者的年齡和淋巴結狀態無明顯相關性，但與腫瘤大小有相關性。從患者預後來看，基質淋巴細胞浸潤與DFS和OS均有相關性，基質淋巴細胞浸潤越多，患者生存越佳;多因素分析也發現淋巴細胞浸潤與患者預後呈明顯相關性，是預後的一個顯著的相關因素。

        另外就是基質淋巴細胞浸潤的百分比與預後的相關性。從研究結果來看，對於入組的腋窩淋巴結陰性的三陰性乳腺癌，基質淋巴細胞浸潤≥20%時，患者的5年無複發生存更佳，總體預後更佳。這一結果提示，基質淋巴細胞浸潤能在一定程度上反映三陰性乳腺癌患者的預後。(王濤)

        LuminalA型患者輔助化療方案探討

        在本屆SABCS上，一項回顧性研究共納入了5項隨機對照試驗的數據，並對所有入組患者重新進行了管腔(Luminal)型、HER2型和三陰型的免疫組化分類。

        結果顯示，對於嚴格符合LuminalA型的患者，無論其是否接受化療，患者的總體預後不變，因此這類患者不需要接受術後化療。

        當然，在後續的討論過程中，聽會的學者也提出了一些問題，例如研究中提到的方案是非常傳統的術後化療方案CMF，即由環磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)和5氟尿嘧啶(5-FU)組成，患者沒有接受蒽環類和紫杉類這些現代常用的術後輔助化療方案，也沒有接受內分泌治療。

        可見，這些都可能是幹擾研究結果的影響因素，因此這樣的報告對臨床實踐的指導意義和價值比較有限。(王濤)

        新輔助化療對早期三陰性乳腺癌生存的影響

        本次SABCS上有兩項關於新輔助化療對早期TNBC患者生存影響的研究報告引起了與會者關注。2014年前期的兩項Ⅱ期臨床試驗結果均提示，在常規化療基礎上加卡鉑治療可提高TNBC的pCR率，此次會議上，研究者在兩項臨床研究原有初步結果的基礎上進一步報告了生存分析的結果。

        GeparSixto研究共納入TNBC和HER2陽性患者595例，所有患者均接受紫杉醇聯合脂質體多柔比星±卡鉑新輔助化療18周，HER2陽性患者接受曲妥珠單抗和拉帕替尼治療，TNBC患者接受貝伐珠單抗治療。

        結果顯示，卡鉑的加入可將pCR轉化為DFS優勢，改善TNBC患者DFS(HR=0.56，P=0.372)。與其他研究不同的是，盡管結果顯示達到pCR患者的預後良好，但這與胚係BRCA(gBRCA)基因突變無關。不過作者仍支持卡鉑適用於TNBC的新輔助治療。

        CALGB40603研究探索的是TNBC新輔助化療對患者OS的影響。該研究采用2×2析因設計，在紫杉醇12周序貫ddAC(劑量密集蒽環類藥物+CTX)×4的治療基礎上，或聯合貝伐珠單抗2周×9，或聯合卡鉑[曲線下麵積(AUC)=6]3周×4，或同時聯合貝伐珠單抗和卡鉑方案。

        結果顯示，3年無事件生存(EFS)率和OS率分別為74%和83%;pCR與非pCR患者的3年OS率分別為93%和73%(HR=0.20，P=0.0001);卡鉑組與無卡鉑組的3年EFS率分別為76%和71%(P=0.36)，3年OS率分別為81%和85%。

        這些結果表明，對於新輔助化療後達到pCR的患者，無論是否使用卡鉑和(或)貝伐珠單抗治療，均能收獲較佳的EFS和OS;新輔助化療基礎上聯合卡鉑或貝伐珠單抗雖然可以改善患者的EFS和OS，但證據並不十分充分;研究者支持以pCR作為遠期生存的替代指標。

        啟示以上兩項臨床研究在試圖回答兩個問題：第一，TNBC新輔助化療後達到pCR是否能帶來預期的生存獲益;第二，早期TNBC新輔助化療加卡鉑治療是否能改善患者的遠期生存。

        對於第一個問題兩項臨床研究似已回答。兩項臨床試驗的樣本量均超過300例，由研究結果可以看出，早期TNBC新輔助化療後達到pCR的患者確實可收獲遠期生存益處。美國食品與藥物管理局(FDA)的薈萃分析結果顯示，pCR有較佳的預後預測作用，因此部分學者對早期TNBC新輔助化療“追求”pCR持肯定態度，也有一些研究者認為應以EFS作為新輔助化療的關鍵終點。

        對於第二個問題，兩項研究給出的答案仍不盡如人意。GeparSixto研究顯示，含卡鉑組比無卡鉑組的3年EFS絕對獲益率高出9.7%，而GALGB40603研究顯示含卡鉑組比無卡鉑組的3年EFS絕對獲益率高4.9%，後者稍差。原因可能是GeparSixto研究的蒽環類藥物及紫杉醇劑量強度明顯大於CALGB40603研究，而CALGB40603研究的卡鉑劑量稍大於GeparSixto研究，兩項研究的設計不同導致其研究結果有所差別。兩項研究中卡鉑的不同給藥方式應引起我們的思考，如周療對腫瘤細胞DNA損傷是否過輕、藥理學上的協同作用等。臨床醫師會更加重視患者臨床獲益與不良反應之間的平衡，而卡鉑減量或出組均會對治療效果產生不利影響，兩項臨床研究數據提示加用卡鉑仍然是個體化的選擇，須進一步探索。(佟仲生)