分子分型時代乳腺癌的放療決策再思考

        12月9日，開幕式之後，來自達納-法伯癌症研究所的喬伊·哈裏斯(JayHarris)教授擔任首場主題報告的講者，闡述了放療的關鍵決策。這是一個不尋常的開場報告，為什麼在今年的聖安東尼奧乳腺癌會議(SABCS)上，放療決策重要性得到“空前”重視，與會者紛紛猜測，或許是因為今年在同一期《新英格蘭醫學雜誌》(NEnglJMed)上同時發表了EORTC22922和MA20兩項區域淋巴結放療研究結果及相應編者按。這樣的“盛況”讓我們回想起1997年也是NEnglJMed上同期發表的丹麥82b研究和溫哥華研究引起的業內轟動。這兩項研究首次證實高危患者乳房切除術後胸壁和區域淋巴結放療可改善生存。更引人注目的是，在新鮮出爐的2016年美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南第1版中，區域淋巴結放療適應證在腋窩淋巴結轉移數目1～3枚患者的部分推薦從ⅡB提升到ⅡA乃至4枚及以上腋窩淋巴結轉移患者的Ⅰ類。對於這些重要研究和指南的微妙變化，Harris教授曾在去年美國臨床腫瘤學會(ASCO)會上解讀過半世紀以來放療對乳腺癌綜合治療的貢獻，因此大家對這次會議他的再思考頗為關注，所以一開場就座無虛席。

        在“少即是多(lessismore)”概念下，我們必須思考乳腺癌綜合治療每個組成部分，看哪些治療強度可安全縮減。在過去40年，早期乳腺癌保乳手術加全乳放療的局部複發率已從10%降低到2%左右，這個進步不僅來自放療技術進步，更得益於早期診斷和病理評估的改善及更有效的全身治療，而分子分型時代個體化生物信息有可能幫我們在傳統預後參數上挑選複發風險更低者，從而不同程度地降低治療強度。Harris教授聚焦於3個方麵：①更有把握地挑選出可在保乳術後安全減免放療者;②用短程大分割方案替代5~6周傳統放療能否進一步推廣;③在低負荷前哨淋巴結陽性者中，通過合理選擇放療方案有效降低腋窩清掃需求從而減免損傷。

        早期乳腺癌協作組的薈萃分析對放療的認識已從單純降低局部區域複發率改變為可降低包括遠處轉移在內的任何乳腺癌相關事件，將放療對生存的貢獻從既往“局部區域複發減少/死亡減少”的“4/1”修正為“任何複發事件的減少/死亡減少”的“1.5/1”。現代放療研究終點不再是局部區域複發，而是總生存。分子分型可進一步篩選低複發風險者，年齡也仍是重要影響因素，在既往CALGB9343研究基礎上，達納-法伯癌症中心即將開啟的研究則基於ProsignaR複發風險模型預測，納入50~75歲、T1N0、LuminalA患者，希望探索將年齡和分子分型整合起來篩選低複發風險患者的可行性。

        大分割放療將傳統6周治療周期減至3～4周，其合理性在於讓放療更便捷，更經濟。三維技術普及使現代放療靶區均勻性提高，生物等效劑量更合理。ONTARIO研究和STARTB研究都驗證了大分割放療獲得的理想結果，其中STARTB的10年結果證實大分割不僅可減少放療不良反應，還可減少局部複發，另人驚喜的是，還可改善總生存。盡管含區域淋巴結照射的情況下大分割放療合理性還未得到有效證實，但基於目前研究結果，大分割放療已得到眾多“指南”和“共識”的認可，更加廣泛地在臨床上被推廣和普及。

        區域淋巴結放療適應證關注重點在於如何綜合考慮Z-11和MA20研究結果，平衡區域淋巴結放療獲益與不良反應。雖然兩項研究目的不同，前者驗證低負荷腋窩前哨淋巴結(SLN)陽性者能否在全乳放療前提下安全避免腋清掃，後者探討對pN1和高危N0者給予區域淋巴結放療能否改善總生存，但二者入組標準有很多相似之處，都含約85%腋窩淋巴結轉移數目1～3枚者。雖然EORTC22922/10925和MA20研究結果都證實了區域淋巴結放療對中等複發風險者區域淋巴結放療可顯著改善無病生存，但考慮到區域淋巴結放療帶來包括放射性肺炎和上肢淋巴水腫的損傷顯著增加，對低負荷SLN陽性者，Harris教授推薦采用MDANDERSON列線圖來評估非SLN陽性概率：若不超過25%～30%，推薦采用高位切線野;若高於此概率，則在綜合患者年齡及合並症前提下考慮采用腋窩放療。

        小結保乳術後的放療應達到降低1/2任何複發事件概率和降低1/6死亡風險的目標;保乳術後的放療，在分子分型和傳統預後因素整合的基礎上，一定是可篩選到能夠安全避免放療的患者;大分割放療的證據越來越充分，可以被廣泛推薦;對於低負荷SLN陽性患者，若患者同時符合Z-11研究入組標準，可不推薦淋巴引流區的放療。(陳佳藝)

        熱點聚焦――免疫治療在乳腺癌中的研究進展

        今年SABCS上的熱點之一無疑是免疫治療，免疫治療也是目前癌症治療中最具“革命性”的治療。這次參會者特別關注程序性死亡受體1(PD-1)及其配體PD-L1的相關研究，最新的臨床研究結果也相繼公布。

        大會口頭發言之JAVELIN研究(摘要號S1-04)

        來自匈牙利森梅威思大學的迪裏克斯(LucDirix)教授在本次大會上報告了JAVELIN研究的結果。

        該研究旨在探索PD-L1抑製劑avelumab治療局部晚期或轉移性乳腺癌患者的安全性和療效。本研究共入組了168例患者，其中58例為三陰性乳腺癌(TNBC)患者，72例為雌激素受體(ER)陽性/人表皮生長因子受體2(HER2)陰性或孕激素受體(PR)陽性/HER2陰性患者，26例為HER2陽性患者。

        結果顯示，藥物的副作用在可接受的安全範圍內，有17例患者發生了免疫相關副作用，包括甲狀腺功能低下、血小板減少以及自身免疫性肝炎。

        療效數據顯示，總有效率(ORR)為4.8%。LucDirix教授特別提到，在8例有效患者中有5例是TNBC患者，也就是說在所有有效患者中TNBC患者占到了62.5%。

        從療效數據我們可以看到，在PD-L1表達陽性的乳腺癌患者中，有效率可以達到33.3%;而在PD-L1表達陰性的患者中，有效率則隻有2.4%。

        另外，在5例治療有效的TNBC患者中，有4例是PD-L1陽性的患者。而且，無論PD-L1表達截斷值定為1%，5%，25%還是10%都能明顯看到在TNBC患者中PD-L1的表達率更高一些。

        隨著PD-L1表達水平升高，似乎有效率會更高一些，特別是PD-L1表達高於10%時，有效率可以達到33.3%，在TNBC患者中如果PD-L1表達大於10%，有效率可以達到44.4%。

        啟示這一研究結果與前麵的基礎研究相呼應，提示免疫治療可能是乳腺癌(尤其是TNBC)患者的治療突破口，而在未來，尋找相應的生物標誌物和相應的優勢人群將是提高這類患者療效、實現個體化治療的必經之路。(袁)

        雖然這僅僅是一項Ⅰ期研究，隻是得到了初步的結果，但我們可以初步看到PD-L1抗體的有效性和安全性：安全性目前來看是可以的;有效性方麵目前來看對TNBC患者的有效率更高。(王濤)

        壁報展示之GP28328研究(摘要號P2-11-06)

        來自美國紐約大學的阿德姆斯(SylviaAdams)教授等在大會壁報上展示了其團隊研究成果：PD-L1抑製劑atezolizumab治療TNBC最新研究結果。此GP28328(NCT01633970)研究是一項探討atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇治療晚期TNBC的多中心Ⅰb期研究，旨在研究這種方案的安全性和療效。

        安全性隊列納入32例患者，中位隨訪5.2個月。結果顯示無治療相關死亡事件，在56%的患者中觀察到了3~4級副作用。

        療效隊列納入24例患者，隨訪時間均大於3個月，9例接受atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇一線治療，8例接受二線治療，7例接受三線或以上治療。

        結果顯示，相比接受二線或以上治療者，接受一線治療者可獲更高有效率：接受一線治療時，11.1%的患者獲得完全緩解(CR)，77.8%獲得部分緩解(PR)，11.1%獲得疾病穩定(SD)，沒有患者出現疾病進展(PD)，ORR為88.9%，連續兩次以上有效率(confirmedORR)為66.7%。

        可見，本研究結果顯示了atezolizumab可接受的安全性和耐受性，以及良好的抗腫瘤活性。

        目前正在進行的臨床研究包括：①atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇治療轉移性三陰性乳腺癌(mTNBC)的Ⅲ期臨床研究(摘要號OT1-01-06);②nivolumab聯合白蛋白紫杉醇治療HER2陰性複發轉移乳腺癌的Ⅰ期臨床研究(摘要號OT1-01-07)，結果值得期待。 (廖寧)