對腫瘤進行精細化分類治療是實現腫瘤“精準治療”的關鍵所在。將分子分型作為有效的預後和預測工具指導乳腺癌的治療已經成為現代乳腺疾病治療的基本原則，對不同分型的乳腺癌進行更加細致的分類，避免過度治療和治療不足，個體化地製定治療方案，是本次聖安東尼奧乳腺癌會議(SABCS)的重點。12月12日，美國威斯康星大學卡蓬癌症中心魯斯·奧列根(RuthM.O’Regan)教授在會上對近幾年早期乳腺癌全身治療的決策證據進行了精彩點評，現擇其精要報道如下。

        ER陽性乳腺癌

        雌激素受體(ER)陽性患者對內分泌治療相對敏感，而對化療敏感性相對較低。若傳統指南中85%的患者需要化療，實際上ER陽性、淋巴結陰性者加用化療僅能使絕對複發風險降低5%，因而進行危險度分層使低危患者避免化療成為ER陽性病例決策重點。

        2015年歐洲腫瘤大會上報告的TAILORx研究旨在利用21基因篩選相對低風險人群來免除化療。該研究入組淋巴結陰性、ER陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性、T1c~2(部分為高危T1b)患者10253例，根據複發風險(RS)評分將入組人群分為低危(RS<11)、中危(RS為11~25)、高危(RS>25)3組，對高危者予化療+內分泌治療，低危者僅予內分泌治療，中危者隨機分為僅內分泌治療組和化療+內分泌治療組。

        此次會議報道了低危組中位隨訪5年的結果：無浸潤性腫瘤複發生存(iDFS)率為93.8%，無遠處乳腺癌複發(dDFS)率為99.3%，無乳腺癌複發率為98.7%，總生存(OS)率為98%，對這部分患者免除化療完全合理。需要指出的是，該研究為避免低危患者的治療不足，將低危標準從18分調整為10分，其結果是低危病例僅占15.9%，我們更加期待對於67.3%的中危患者的隨訪結果。

        另外一項研究是對DBCG77B研究標本進行回顧性分析。研究入組的是淋巴結陽性或T3絕經前乳腺癌，隨機分為口服環磷酰胺、CMF(環磷酰胺+甲氨蝶呤+5氟尿嘧啶)和對照組(左旋咪唑)，目前已隨訪25年，此次報道通過免疫組化對病理標本進行分子分型。結果顯示，無論是否接受化療，LuminalA型患者的無病生存(DFS)率無顯著差異，而非LuminalA型接受輔助化療有明顯生存優勢。該研究似乎提示對高危LuminalA型，免除化療也有一定可行性。但批評者指出，該研究開展年代較早，化療方案中並未包含目前常用蒽環和紫杉類藥物，是否適合當下病例仍待商榷。目前進行中的研究如RxPONDER和OPTIMA可能為這類患者的化療決策提供進一定依據。

        ER陽性者的第2複發高峰在7~8年，接受5年標準內分泌治療後是否能從強化治療中獲益是另外值得關注的問題。O’Regan教授等的研究顯示，利用基因芯片計算出的乳腺癌指數(BCI)似乎對乳腺癌5年以後複發有一定預測價值，通過該工具劃分出的高風險患者可從5年來曲唑強化治療中獲得16.5%的絕對生存益處。但目前尚缺乏高級別循證醫學證據。

        HER2陽性乳腺癌

        2013年的APT研究入組406例HER2陽性、淋巴結陰性、最大徑≤3cm的女性乳腺癌患者，給予12周紫杉醇聯合曲妥珠單抗靶向治療1年。研究主要入組了T1患者，3年DFS率高達98.7%。美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南也據此推薦對T1a的HER2陽性者可考慮化療加靶向治療。本屆SABCS報告的荷蘭一項回顧性研究納入3512例Ⅰ期HER2陽性乳腺癌，其中55%未接受化療和靶向治療。8年隨訪結果顯示，化療和(或)靶向治療帶來乳腺癌相關生存獲益，但僅在T1c患者中有顯著差異。對<0.5cm腫瘤的化療和靶向選擇尚需更多證據支持。

        激素受體陽性、HER2陽性的三陽性乳腺癌是一種特殊亞型。ADAPT三陽性乳腺癌研究納入三陽性乳腺癌376例，分別給予術前T-DM1、T-DM1+內分泌治療、曲妥珠單抗+內分泌治療。結果顯示，T-DM1±內分泌治療組病理學完全緩解(pCR)率(>40%)顯著優於曲妥珠單抗+內分泌治療組。2014年美國臨床腫瘤學會(ASCO)會議曾報告對三陽性乳腺癌分析顯示其存在部分基底型和HER2+亞型。因此對三陽性乳腺癌，化療似乎尚不能免除。

        Ⅲ期ExeNET研究入組病例均接受過曲妥珠單抗靶向治療+化療，且為淋巴結陽性或新輔助化療後未達到pCR的高危患者，隨機分入neratinib1年組和安慰劑組。3年隨訪結果顯示，強化應用neratinib可提高2.1%的無遠處疾病生存率。亞組分析顯示，主要的獲益人群為三陽性患者，激素受體陰性患者兩組生存無顯著差異。

        三陰性乳腺癌

        三陰性乳腺癌(TNBC)缺乏內分泌治療和抗體治療靶點，因而化療方案的優化對提高生存率至關重要。ADAPTTNBC研究納入336例TNBC患者，對比納米紫杉醇+吉西他濱與納米紫杉醇+卡鉑。卡鉑組pCR率顯著高於吉西他濱組(45.2%對25.8%)。與HER2陽性乳腺癌雙靶向治療類似，新輔助化療中的pCR獲益是否能轉化為生存獲益是我們關心的重點。

        GeparSixto研究設計主要針對TNBC和HER2+符合新輔助化療患者595例(HER2+患者接受曲妥珠單抗和拉帕替尼，TNBC加用貝伐珠單抗)。結果顯示，紫杉醇聯合脂質體多柔比星組(PM)與紫杉醇聯合脂質體多柔比星+卡鉑(PMCb)組3年DFS率分別為81.0%和84.7%(P=0.3115);在HER2+患者中，PM組與PMCb組的3年DFS率分別為86.7%和83.4%(P=0.3719);TNBC亞組中，PM組與PMCb組的3年DFS率分別為76.1%和85.8%[風險比(HR)=0.56，P=0.035]。作者認為，含卡鉑方案提高了pCR率的同時還改善了TNBC患者的預後。意外的是，這種提高僅存在於BRCA基因野生型患者中而非BRCA有突變者。

        另外一項新輔助研究CALGB40603試驗采用2×2析因設計，以紫杉醇12周序貫ddAC(劑量密集蒽環類藥物+環磷酰胺)×4基礎上，隨機進入不聯合、聯合貝伐珠單抗、聯合卡鉑、聯合貝伐珠單抗+卡鉑組。結果顯示，含卡鉑方案顯著提高了pCR率，含卡鉑與非含卡鉑聯合組的3年無事件生存(EFS)率分別為76%和71%，OS率分別為81%和85%，差異均無顯著性。從上述兩項研究看，卡鉑在TNBC中的應用尚待進一步研究結果的支持。

        本次會議另一項引人注目的研究是日本和韓國的聯合研究。該研究主要針對經新輔助化療後還有殘留病灶的HER2陰性乳腺癌，觀察輔助治療中加入口服氟尿嘧啶類藥物卡培他濱的效果。這部分患者臨床上預後相對不佳，所以作者希望在輔助治療階段改善預後。

        研究結果顯示，試驗組與對照組的5年DFS率分別是74.1%和67.7%(HR=0.7，P=0.005)，有顯著差異;5年OS率同樣有顯著差異(89.2%對83.9%，HR=0.6，P<0.01)。所有亞組分析也提示，基本所有治療亞組都能從口服氟尿嘧啶類藥物中獲益。根據激素受體狀態進行分析的結果提示，TNBC患者更能獲益(HR=0.58)，而激素受體陽性者的HR為0.84。該研究提示，對於預後不良的患者群體，特別是TNBC，給予後續半年的卡培他濱強化治療，有可能改善遠期生存。

        前期研究顯示，TNBC也有較高的腫瘤異質性。如ASCO會議曾報告腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)有可能是其重要的預後指標，TIL≥20%的TNBC的5年無遠處疾病生存(dDFS)率超過92%。另外對TNBC進行芯片分析顯示管樣雄激素受體亞型(LAR)對化療的敏感性遠低於其他亞型，而雄激素受體陽性者的5年DFS率顯著優於陰性者。

        利用分子標誌物來進行細致分型，將經濟有效的治療給予適當的患者，是精準醫學的主要目標，也是本屆SABCS的核心所在。

        隨著乳腺癌研究的深入，我們相信可以掌握更多揭示腫瘤異質性的工具，從而為患者提供更加精準的治療決策。