美國婦科腫瘤學會(SGO)年會於2016年3月18-22日在聖迭戈召開。作為女性生殖係統3大腫瘤之一，卵巢癌的診治成為本次會議討論熱點話題。卵巢癌早期診斷困難，死亡率高，近30年在診治投入產出方麵無突破性進展，晚期卵巢癌5年生存率無明顯提高，治療仍是鉑類為基礎的化療為主。隨著多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑製劑奧拉帕尼(olaparib)在2014年12月被美國食品與藥物管理局(FDA)批準用於晚期卵巢癌治療後，卵巢癌也踏入精準靶向時代。

卵巢癌靶向治療

PARP抑製劑

FDA於2014年12月批準olaparib上市，基於一項國際多中心的Ⅱ期臨床試驗，在137例接受至少3次化療的BRCA1/2基因胚係突變的晚期卵巢癌患者中，olaparib維持治療取得了34%的總緩解率(ORR)，中位緩解持續時間為7.9個月。此前一項國際多中心、隨機、雙盲、臨床研究(Study19)顯示，在BRCA基因突變鉑敏感複發的高級別漿液性卵巢癌患者中，olaparib維持治療顯著延長了患者的無進展生存(PFS)期(olaparib組為11.2個月、安慰劑組為4.3個月，P<0.001)。Olaparib包括膠囊和片劑兩種口服劑型，服用方便且耐受性良好。最常見的不良反應包括乏力、惡心、嘔吐和貧血，通常症狀較輕，治療終止率較低(olaparib組為5%，安慰劑組為1.5%)。骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓細胞白血病(AML)均為罕見的嚴重不良反應，發生率<1%。Study19中265例患者平均隨訪37.7個月，無一例發生MDS/AML。

其他PARP抑製劑的臨床試驗包括GOG280研究，BRCA突變複發性卵巢癌接受veliparib治療，鉑敏感患者的緩解率為35%，鉑耐藥患者的緩解率為20%。

ARIEL2部分研究數據顯示，rucaparib治療鉑敏感複發高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌患者，BRCA突變患者PFS期為12.8個月，BRCA-like患者PFS期為5.7個月，無突變患者PFS期為5.3個月。

一項多中心研究顯示，在鉑敏感卵巢癌複發患者中，olaparib聯合西地尼布[cediranib，血管內皮生長因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶抑製劑(TKI)]能顯著改善PFS期(聯合治療組為17.7個月，olaparib單藥治療組為9個月，P=0.005)和ORR(79.6%對47.8%，P=0.002)，後續探索性分析提示，BRCA野生型和突變情況不明患者可能是聯合治療的最佳獲益者。

抗血管生成藥物

GOG0128試驗評估貝伐珠單抗聯合卡鉑和紫杉醇一線治療卵巢癌，中位PFS期明顯延長。ICON7試驗也評估了上述組合的作用，證實了GOG0128試驗的結果，但由於並不延長總生存(OS)期，所以關於貝伐珠單抗是否推薦用於一線治療仍有爭議。美國國立綜合癌症網絡(NCCN)委員會最終推薦(3級證據)，若貝伐珠單抗用於一線治療，須加入維持治療，上述兩項試驗中的方案都可采用;鼓勵進一步開展抗血管生成藥物治療卵巢癌的研究，無論是一線治療還是在複發情況下。OCEANS試驗評估了卡鉑聯合吉西他濱及貝伐珠單抗治療複發卵巢癌患者，PFS明顯改善。貝伐珠單抗(2A類推薦)用於複發疾病，特別是有腹水的患者。

Cediranib是一種針對3種VEGFR及C-Kit的口服多靶點TKI，具有抗血管生成、抑製腫瘤生長和擴散的作用。在INCON6試驗中，456例鉑類化療後初次複發的卵巢癌患者入組研究，受試者接受6個周期鉑類為主方案化療，與此同時2：3：3隨機分組，分別接受安慰劑治療(對照組)，cediranib與化療周期治療序貫安慰劑維持治療(同期治療組)，或cediranib與化療周期治療序貫cediranib維持治療(同期+維持治療組)。結果顯示，與同期治療組相比，同期+維持治療組PFS期顯著延長(11.0個月對8.7個月)。

其他一些在研的藥物包括尼達尼布(nintedanib)、trebananib、帕唑帕尼(pazopanib)等藥物，雖然臨床上取得了一定的療效，但是抗血管生成藥物麵臨著一係列的諸多障礙，從而限製了該類藥物的使用潛能：①該類藥物的臨床獲益不大，且成本都較高;②有明顯的不良反應，比如高血壓、出血、腸穿孔等;③血管生成在腫瘤發展中的作用較為複雜，目前我們所知甚少。

免疫調節藥物和其他藥物

程序性細胞死亡蛋白1及其配體(PD-1/PD-L1)是目前研究熱點和最有前景的免疫調節因子，靶向阻斷並逆轉腫瘤介導免疫抑製。一項Ⅰ期臨床試驗顯示，在nivolumab(PD-1單抗)治療的卵巢癌患者中，20%部分緩解，26%疾病無進展。細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)在調節T細胞激活中至關重要，在腫瘤免疫抑製的微環境中，阻斷CTLA-4有直接激活CD4+和CD8+效應T細胞促進腫瘤清除的潛能。伊匹單抗(抗CTLA-4)治療鉑敏感卵巢癌患者Ⅱ期臨床試驗正在進行。抗CTLA-4已在多種臨床前的腫瘤模型中體現出抗腫瘤效應。卵巢癌免疫治療總反應率為10%～15%，疾病穩定(SD)率20%～45%。抗PD-1/PD-L1毒性低於抗CTLA4。

GOG186K研究納入111例複發性卵巢癌患者，分別接受每周紫杉醇化療(54例)或cabozantinib治療(57例)，平均隨訪時間分別為14.5個月和13.9個月，反應率分別為28.3%和8.3%，PFS期分別為5.5個月和5.3個月，無顯著性差異，cabozantinib組毒性反應約占30%;鑒於以上結論，後續無需再進行cabozantinib在卵巢癌治療方麵的研究。

進行中的卵巢癌靶向治療研究

表1PARP抑製劑研究(9項)

表2抗血管生成藥物研究(6項)

表3免疫調節藥物研究(2項)

表4抗體藥物複合體研究(1項)

GOG3011研究：FR-α陽性複發性卵巢癌患者，予IMGN853(靶向抗體載荷TAP混合製劑，含附著於強力細胞殺傷劑DM4的FOLR1靶向抗體)3周1次或4周1次的Ⅱ期臨床研究。

卵巢癌腹腔化療和新輔助化療

GOG252試驗中第1組為卡鉑、紫杉醇聯合貝伐珠單抗靜脈治療，第2組為卡鉑腹腔化療聯合紫杉醇和貝伐珠單抗靜脈治療，第3組為順鉑+紫杉醇腹腔化療聯合紫杉醇、貝伐珠單抗靜脈治療，後續均行貝伐珠單抗維持治療，PFS期分別為26.8個月，28.7個月和27.8個月;卡鉑腹腔化療組神經毒性、腹部不適、惡心明顯高於其他組，其次為順鉑化療組，如無明顯生存獲益，不推薦腹腔化療;腹腔化療顯示明顯毒性，不再推薦100mg/m2順鉑腹腔化療，同樣劑量順鉑腹腔化療效果應優於靜脈化療，但因腹腔化療毒性更大，還無法成為標準化療方案。幾項大型研究對比不同劑量順鉑+紫杉醇腹腔化療和靜脈化療，目前無證據顯示減量順鉑腹腔化療+3小時紫杉醇靜脈化療優於靜脈順鉑聯合每周紫杉醇化療。未來須進一步探索腹腔化療可能獲益人群，如BRCA突變情況、HRD評分、免疫參數和基因研究等。

EORTC55971研究(2010年)是納入ⅢC/Ⅳ期上皮性卵巢癌患者的隨機對照多中心研究，一組為腫瘤細胞減滅術+鉑類為基礎的化療(6個周期)，另一組為鉑類為基礎的新輔助化療(3個周期)+腫瘤細胞減滅術+化療(3個周期)，總生存(OS)期29個月對30個月，無顯著性差異。亞組分析發現，最大腫瘤<5cm組接受初始腫瘤細胞減滅術+化療生存期更長。CHORUS研究(2015年)同樣納入以上分期患者，隨機分組方式同前，影像學檢查判斷術前化療後完全緩解(CR)率3%～5%，CA125水平判斷CR率達10%，OS期無統計學差異(22.6個月對24.1個月)。對於腫瘤<5cm患者直接行腫瘤細胞減滅術，對腫塊較大、一般情況較差無法耐受手術患者，或須首先病理明確診斷的患者，建議新輔助化療後再行腫瘤細胞減滅術。