4月7日的Cell封麵上是坐在一個計時懷表上的機械小鼠,代表了第303頁到316頁Puram等人發表的文章的主題:他們利用基因篩查鑒定了生理節律周期在急性髓係白血病(AML)中的作用,打破生理周期導致明顯的抗白血病作用。懷表和齒輪意味著細胞內部的計時係統,其被破壞時AML細胞的活性受損而留下健康的血細胞。
4月7日的Cell封麵上是坐在一個計時懷表上的機械小鼠,代表了第303頁到316頁Puram等人發表的文章的主題:他們利用基因篩查鑒定了生理節律周期在急性髓係白血病(AML)中的作用,打破生理周期導致明顯的抗白血病作用。懷表和齒輪意味著細胞內部的計時係統,其被破壞時AML細胞的活性受損而留下健康的血細胞。
根據流行的說法:“時間就是一切”。對於急性髓係白血病來說這句話可能是真的。發表在4月7日的Cell上的這篇文章報道了引起白血病惡化的AML幹細胞失去其“內部時鍾”將無法生存。
1打破生理節律會損害白血病幹細胞活性
這些“內部時鍾”被稱為生理節律,作為包括人在內的生物的內部時間保持體係。生物節律按大約24小時每天循環,影響我們的睡眠/覺醒周期、代謝、激素產生和其它功能。這一周期和環境因素如光照和溫度等一起運作。
醫學界長期以來一直意識到這種生理節律的存在。在過去的半個世紀裏,科學家已經在確定哪些基因通路保持這些生物鍾運行上做了很多探索。但還不知道的是這些通路是不是在每個細胞中都是活躍的,或者說在腫瘤細胞和健康細胞中活性是否不同。這項新的發現已找出生物節律在健康的和癌症造血幹細胞中都是工作的。有趣的是就像破壞時鍾的齒輪一樣打破這個節律,會損害AML細胞的活性而健康的血細胞卻不受傷害。
2確定對AML幹細胞生長必需的基因
資深作者Benjamin Ebert說:“為了確定對AML幹細胞生長必需的基因,我們用研究所的基因幹擾平台來實行基因篩選。”他們通過AML小鼠模型體內RNAi篩選鑒定必需的轉錄因子。讓他們吃驚的是,在這樣的篩選中獲得了兩個周期轉錄因子基因:Clock和Bmal1。這兩個基因在調節身體節律的複合物種中一起工作,為AML細胞在體內或體外生長所必需。
文章的第一作者Rishi Puram說:“在基因篩選中鑒定了Clock和Bmal1後,因為生理節律在白血病中的作用沒有得到很好的研究,讓我們很感興趣,我們認為這是發現新事物的機會。”
在確認了以上發現後運用包括短發夾RNA、CRISPR/Cas9和小的化學分子等方法,該研究小組構建了僅在血細胞裏刪除Bmal1基因的基因敲除小鼠。研究人員發現,AML幹細胞生長需要Bmal1基因,而正常的血液幹細胞即使Bmal1基因不表達也能生存。打破典型的生理節律的通路產生抗白血病效應,包括增殖的受損、髓係分化的提高和白血病幹細胞的清除。
3有望治療白血病的可能性
研究人員表示他們的研究結果表明,白血病細胞對生理節律的依賴性更大:表達這兩個基因對白血病細胞的生存是至關重要的而正常的血液幹細胞缺乏它也能生存。這正是科學家在癌症生物學中尋求的目標:在癌症細胞與正常細胞中的相對的依賴性,這種依賴性可以成為治療的目標。
但是研究人員強調,尚未確定這種依賴性是否可以用於治療,他們說研究結果提供了未來研究誘人的可能性。
Puram說:“下一步是看看操縱生理節律是否是可以成為有用的治療,可以通過直接用藥物幹擾途徑,或者在AML細胞一天中特別脆弱的時間改變化療的劑量——這叫做時間治療。”時間治療在腸胃道癌和乳腺癌中顯示能起作用,但還沒有證明在白血病中有作用。這個新的發現提供了對AML中生物鍾回路作用的關鍵的了解,建議了時間療法可能有一天對AML或者是其他血液癌症的有用療法。
Leukemia stem cells (LSCs) have the capacity to self-renew and propagate disease upon serial transplantation in animal models, and elimination of this cell population is required for curative therapies. Here, we describe a series of pooled, in vivo RNAi screens to identify essential transcription factors (TFs) in a murine model of acute myeloid leukemia (AML) with genetically and phenotypically defined LSCs. These screens reveal the heterodimeric, circadian rhythm TFs Clock and Bmal1 as genes required for the growth of AML cells in vitro and in vivo. Disruption of canonical circadian pathway components produces anti-leukemic effects, including impaired proliferation, enhanced myeloid differentiation, and depletion of LSCs. We find that both normal and malignant hematopoietic cells harbor an intact clock with robust circadian oscillations, and genetic knockout models reveal a leukemia-specific dependence on the pathway. Our findings establish a role for the core circadian clock genes in AML.
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