在將腫瘤作為慢性病管理的時代，臨床試驗不良事件報告等傳統方式已不能滿足臨床的需求。常規分析及彙報最高級別的不良事件，並不能反映出隨時間推移可能出現的藥物毒性事件、持續時間很長的副作用，以及低級別的不良事件等。

        美國一項研究顯示，將一種持續毒性評估(ToxT)方法與時間維度相結合，可得到比目前傳統方式更加全麵的不良事件評估結果。對於新興的、持續給藥的靶向藥物、免疫治療，以及維持治療方案，優化後可沿時間軸行縱向分析的ToxT方法可反映出與患者直接相關的不良反應，對臨床研究極為重要。論文4月12日在線發表於《柳葉刀?腫瘤學》(Lancet Oncol)雜誌。

        研究者開發了一種將不良事件的圖形及列表與多元縱向統計學技術結合，可以方便又實用地研究藥物毒性作用的分析方法――ToxT，並用其分析了美國中北部腫瘤治療組(NCCTG/Alliance)2項已完成的試驗，NCCTGN9741(NCT00003594)和NCCTG979254。

        NCCTGN9741試驗中，奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和伊立替康以不同方式組合用於治療結直腸癌患者;NCCTG979254試驗中，文拉法辛或安慰劑被用於治療乳腺癌存活者的潮熱症狀。

        結果顯示，ToxT方法可便捷地顯示出多種治療相關的不良事件，並可顯示出不良事件的嚴重程度和持續時間，更好地定量和定性分析不良反應。

        ToxT方法對NCCTG979254試驗分析發現，與使用安慰劑的受試者相比，使用文拉法辛的受試者後期口幹的發生率更高(P<0.0001)。

        ToxT方法對NCCTGN9741試驗分析發現，與使用5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑(FOLFOX)的受試者相比，使用伊立替康+奧沙利鉑(IROX)的受試者早期惡心發生率更高(P<0.0001)，且更早發生更嚴重的腹瀉，腹瀉症狀持續的更長時間(P<0.0001)。

        ■同期述評

        美國得克薩斯大學MD安德森腫瘤中心門多薩(TitoMendoza)博士在同期述評中呼籲，優化不良事件的評估和管理已勢在必行。

        絕大多數的腫瘤治療均伴隨著難以忽視的毒性反應。美國國家癌症研究所把不良事件的共同標準(CTCAE)定義為報告治療方案的最高級別不良事件。但正如此項發表於《柳葉刀?腫瘤學》(Lancetoncol)研究的作者在文中所指出，傳統方式可能無法為患者提供出治療相關的不良事件的完整信息，從而幹擾患者在治療過程中參與合理地選擇其治療方案。事實上，治療方案相關的不良事件全麵信息，不僅對患者具有重要意義，對於臨床醫生選擇最優化的治療方案也至關重要。

        既往研究揭示，即便研究者將臨床試驗中所有級別不良事件進行公布，仍無法真正反映出治療方案的毒性作用。例如，根據傳統評估不良反應的方式，如果某項治療100天內有10%的受試者出現3級腹瀉(與基線情況相比，排便次數增加≥7次)，該治療是可接受的;但如果在同一時間段內，20%的受試者出現≥50次低於2級的腹瀉(與基線情況相比，排便次數增加4~6次)，則該治療方案不可接受。但稍一計算即可發現該評估並不合理。

        在Lancetoncol的這研究中，研究者詳細描述出將時間的影響納入考慮後，通過ToxT分析，不良事件的數據如何能夠增強研究者對特定腫瘤治療方案毒性作用的認識和理解。不得不說，該研究結果極為重要。首先，ToxT工具包將之前可能忽略和遺漏的潛在影響因素囊括進分析之中。其次，研究者通過ToxT工具包對既往兩項臨床試驗的分析，充分顯示出了可靠性。ToxT工具包對於使用者主要的障礙為，使用時需要編寫統計分析係統(SAS)代碼及宏指令(macros)。但美國梅奧臨床數據小組已完成了這些代碼編輯，其他使用者可共享這些代碼。

        目前，關於CTCAE的評估缺陷已被廣泛關注，因此，更完備的患者不良事件報告係統(PRO-CTCAE)已被開發和廣泛驗證。該係統與CTCAE一樣使用不良事件的5級評估，但更依賴患者報告體係而非僅關注臨床報告的不良反應。理論上，ToxT工具包可與PRO-CTCAE無縫銜接，幫助我們更好的理解藥物的不良反應，並加強對其的控製。(葉譯楚編譯)

        ■專家點評

        準確評價不良事件至關重要

        複旦大學循證醫學中心 陳世耀 黃曉栓

        藥物不良事件(ADE)一直是臨床研究和臨床實踐中最為關注的問題。抗腫瘤藥物在抑製或殺傷腫瘤細胞時，不可避免地對正常組織細胞產生毒性作用。臨床上常用的傳統不良事件評價係統，更多地關注嚴重的不良反應事件。不良事件的程度越高，受到關注則越多;而一些毒性反應小、但作用持續時間長、可能長期損害患者生活質量和降低其對藥物依從性的不良事件，則常常不能引起傳統方式重視。

        在臨床治療中，患者有時需要長達數月乃至數年使用靶向治療、免疫治療以及其他維持治療方案。在開展抗腫瘤治療臨床研究，以及將腫瘤作為慢性病管理的同時，藥物不良事件對臨床試驗的實施及對患者生活質量的影響極為顯著。因此，在對抗腫瘤藥物不良事件的評價中，不僅需要關注事件的嚴重程度，還需要關注藥物的時間和累計效應。

        在傳統方法中，不良事件的嚴重程度，是由臨床醫生單方麵進行報告。患者自身的主觀感受並不被納入管理。因此，這也導致患者對自身疾病的管理參與度很低。但事實上，不少研究均證實，藥物臨床試驗與臨床中提供患者彙報積累的大數據同樣適用，患者的主觀感受並不能被忽略，而患者的參與度對於臨床轉歸也具有重要意義。近年來，隨著以患者為中心的個體化精準醫療的興起，患者自身對藥物不良反應的反饋越來越受到重視，通過患者報告結局(PRO)來評估臨床療效這一報告體係的運用也越來越廣泛。由美國國家癌症研究所開發的患者報告結局指南工具，PRO-CTCAE，已經得到廣泛地應用和驗證。

        然而，無論是傳統方式還是PRO-CTCAE，均不能對臨床抗腫瘤藥物毒性作用的發生、發展和持續時間等進行評估;這些缺陷使臨床科學評估和管理藥物不良反應麵臨著巨大挑戰。

        在LancetOncol這項研究中，作者用ToxT的方法建立了不良事件資料隨時間變化的統計模型，並通過將該方法應用於兩項權威機構已完成的臨床試驗的分析中，驗證了這一方法能夠很好地量化和評估不良事件隨時間的變化發展情況。該方式從產生的速度及相應的觀念改變都極為迅速，實用性亦強，目前的問題是，應該如何在臨床上應用這一方法對抗腫瘤藥物的不良反應進行評價。該研究也提示，ToxT工具借助SAS係統的代碼和宏命令，可以與PRO-CTCAE數據結合反映不良事件全麵真實的情況，為臨床實時、長期、全麵、真實地評估腫瘤藥物的毒性作用提供了一個極好地選擇。未來，互聯網科技技術產品的成熟，可以為患者報告不良事件提供更多的支持，在此基礎上結合ToxT工具，則可能為腫瘤的臨床研究和治療提供高質量的循證醫學證據，還可能因此提高患者對自己治療方案的參與度和依從性。

        綜上所述，在不良事件的評價中，關注事件嚴重程度的同時也應關注時間累計效應;藥物臨床試驗與患者彙報的數據同樣適用。在不良事件描述中，無論臨床研究還是實踐，都應關注患者報告結局係統提供的資料。