病例簡介

主訴患者，男性，59歲。2014年7月因“便血1月”於當地醫院就診。

檢查2014年7月，於當地醫院行腸鏡檢查提示：距離肛緣12cm見增生物，累及整個腸腔，內鏡無法通過。病理檢查提示：(直腸)癌變。上腹部增強CT無特殊。盆腔增強CT提示：直腸與乙狀結腸移行區腸壁增厚，考慮腸癌，未見腸管周圍淋巴結顯示。

治療2014年7月，患者在上海交通大學附屬瑞金醫院行直腸癌根治術，術後病理提示：(直腸)腺癌Ⅱ期，浸潤至漿膜外纖維脂肪組織，腫瘤侵犯神經，切緣未見累及;15枚淋巴結均未見癌轉移;黏膜下層見鈣化性血吸蟲卵沉積;術後診斷為直腸癌pT4aN0M0。

術後行XELOX方案化療6周期：奧沙利鉑(200mg)+卡培他濱(1500mgpobid，d1~14)，末次化療2014年12月，有2級手足麻木。2015年1月腹部CT提示:肝髒右後葉占位，無強化，考慮轉移。2015年1月在上海東方肝膽醫院行肝轉移病灶切除術，術後病理提示：(肝)轉移性腺癌，KRAS，BRAF檢測均為野生型。術後未行特殊治療。患者2015年5月複查CT提示肝左外葉轉移灶(圖1)。

患者既往體健，入院前卡氏(KPS)評分80分，其餘無特殊。入院診斷直腸癌術後肝轉移(pT4aN0M1)。

MDT討論薈萃

第一階段討論

肝腫瘤外科：對該患者肝移灶進行評估(切除與否及手術方式否及手術方式))肝轉移灶是否有切除價值，主要看轉移灶情況，單個病灶最大直徑≤3cm，或病灶數≤3，最大直徑總和≤5cm，患者獲益明顯。手術可行性要看肝實質功能評估，如Child-Pugh分級(簡單易重複，但不很敏感)、靛氰綠(ICG)值(易受幹擾)、終末期肝病模型(MELD)評分(<9實施肝切除安全)。手術方式主要是肝左外葉切除，考慮患者已二次手術，腹腔內粘連較重，腹腔鏡手術慎重。

腫瘤內科：肝髒病灶首次根治切除後是否須輔助化療(及方案方案);)如肝髒病灶目前無法根治切除灶目前無法根治切除，，采取何種方案(化療或其他局部治療治療))歐洲腫瘤內科學會(ESMO)指南中，對初始轉移灶可完全(R0)切除的患者，圍手術期前後各行3個月FOLFOX方案化療，或在原發灶和轉移灶切除後，術後6個月行FOLFOX方案輔助化療。而美國國立綜合癌症網絡(NCCN)(V22015)指南指出，圍手術期前後6個月治療是有必要的，也可考慮觀察或短程化療，如FOLFIRI/FOLFOX/CapeOX±貝伐珠單抗、FOLFIRI/FOLFOX±西妥昔單抗(KRAS/NRAS野生型)等方案。

腫瘤放療科：直腸癌手術後是否須局部放療手術後是否須局部放療;;若肝髒病灶不可切肝髒病灶不可切，，針對肝髒局部病灶行放療是否可行(方式及依據方式及依據))按照NCCN臨床指南，T3期以上或N+均須盆腔放療，但該患者原發直腸腫塊位置較高，接近乙狀結腸，放療毒副作用較大，故放療指征可以適當放寬，暫不予以放療，密切隨訪。患者肝轉移病灶一般首選手術治療，不管是大分割立體定向放療(SBRT)或常規分割放療，在NCCN指南均屬3類證據，臨床試驗情況下可試用。近期有研究報道部分寡轉移灶SBRT的療效分析，均取得不錯療效，因此對有些經嚴格篩選的患者，特別是病灶較小(≤3cm)的患者，SBRT可作為不能手術患者的候選治療之一。

後續治療

2015年5月患者行第1~2周期化療：西妥昔單抗700mg，d1(400mg/m2，後250mg/m2/周)+伊立替康300mg(180mg/m2，d2)+醛氫葉酸(CF)700mg(400mg/m2，d2)+5-氟尿嘧啶(5-FU)4.0g(2.4g/m2，civ46h);患者2015年5月底出現西妥昔單抗相關皮疹3級，推遲治療，皮疹恢複至1級，西妥昔單抗減量400mg/m2/2周，2015年6月繼續姑息一線西妥昔單抗+FOLFIRI方案治療。

第3~4周期化療：西妥昔單抗700mg，d1(400mg/m2/2周)+伊立替康300mg(180mg/m2，d2)+CF700mg(400mg/m2，d2)+5-FU4.0g(2.4g/m2，civ46h)，化療後無特殊不適。

2015年7月腹部、盆腔CT平掃+增強CT檢查示直腸惡性腫瘤(MT)術後，肝左外葉轉移，較2015年5月輕微增大;肝及左腎小囊腫(圖2)。考慮化療療效不佳，患者於2015年7月在我院肝外科行肝左葉特殊肝段切除。術後病理示：(肝左葉特殊肝段)分化差癌，伴有神經內分泌分化，不排除神經內分泌癌(NEC)，結合病史及免疫組化結果，考慮轉移源性，建議借外院腸癌手術病理切片及第一次肝轉移灶切除病理切片會診並以本例對照;脈管內見癌栓;肝切緣未見癌累及;周圍肝未見結節性肝硬化。

免疫組化檢測CDX2(+)，CK20(-)，Ki-67(70%+)，MLH1(70%+)，MSH2(90%+)，MSH6(90%+)，錯配修複基因(PMS1)(10%+)、PMS2(80%+)，突觸素(Syn)(+)，CHG(-)，CD56(-)。

2015年7月補充報告總結如下。基因檢測：KRAS基因第2、3、4外顯子未檢測到突變;NRAS基因第2、3、4外顯子未檢測到突變;BRAF基因第15外顯子未檢測到突變;PIK3CA基因第9、20外顯子未檢測到突變。

2015年8月，患者在我院病理科借閱瑞金醫院、東方肝膽醫院切片，並綜合本院病理報告，綜合3次病理報告：考慮腺癌伴神經內分泌化，而肝髒兩次腫瘤為腸癌異質性神經內分泌化轉移所致。

第二階段討論

肝腫瘤外科肝腫瘤外科：：患者二次肝轉移病灶手術是否必要該患者化療效果欠佳，腫瘤異質性明顯，其他治療方法如肝動脈栓塞(TACE)、射頻消融、放療等循證醫學證據不充分，且患者二次肝轉移灶仍為單發病灶，理論上完全可切除，應鼓勵患者再次行肝轉移灶切除術，術後輔助化療等。

腫瘤內科：解讀病理報告及RAS檢測報告;肝髒病灶二次手術的進一步處理病理及基因檢測報告解讀。Syn和嗜鉻蛋白是神經內分泌係統標誌物，是診斷神經內分泌腫瘤(NET)必須檢測的免疫組化標誌物，隻要準確定位陽性反應，無須半定量評價陽性強度和陽性細胞數。直腸或闌尾NET起源L細胞，不表達CHG;CDX2為腸道上皮特異性表達蛋白，陽性通常表示為腸源性腺癌。Ki-67(70%+)是增殖活性標誌物。CD56(-)是神經內分泌係統一般標誌物，特異性低。MLH1(70%+)、MSH2(90%+)、MSH6(90%+)、PMS1(10%+)及PMS2(80%+)提示無錯配修複基因缺失(錯配修複蛋白表達陽性)。

2010世界衛生組織(WHO)消化道NET分類為NET一級(NETG1)、NET二級(G2)、NEC(小細胞癌，大細胞癌)、混合腺/神經內分泌癌(MANEC)和增生性和腫瘤前病變。

MANEC定義是表型上具有形成腺管的上皮細胞和神經內分泌細胞，因兩者都是惡性而可定義為癌;偶有鱗癌成分但少見;一般認為的設定兩種成分至少占腫瘤成分的30%以上才能診斷為混合癌;僅在腺癌中發現少量免疫組化陽性的神經內分泌細胞則不足以診斷混合癌。

KRAS和NRAS基因檢測。KRAS最常見點突變，90%KRAS突變為第2外顯子的第12、13密碼子，此外還有第3外顯子的第61密碼子及第4外顯子的第117、146密碼子。通常隻有未發生突變的野生型KRAS/NRAS才會對抗EGFR藥物有效。

腫瘤內科觀點是，患者二次切除後，應先完善全身及肝髒局部檢查，評估有無腫瘤殘留;其次，若無腫瘤殘留，可考慮個體化輔助全身化療;也可以考慮5-FU/亞葉酸鈣(LV)或卡培他濱，或等待觀察。

腫瘤放療科：患者二次肝髒轉移病灶手術後次肝髒轉移病灶手術後，，有無局部輔助放療指征患者二次手術屬於R0切除，理論上沒有術後輔助放療的指征。