由醫學基因組學國家重點實驗室、上海血液學研究所陳賽娟院士等牽頭，國家轉化醫學中心(上海)、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、上海兒童醫學研究中心聯合國內多家醫學研究中心和美國著名研究機構聖猶德兒童醫院，對急性B淋巴細胞白血病(B-ALL)的基因組學研究獲得重大進展，全方位解析了B-ALL的分子發病機理，為精準醫學提供了新的模式。該研究近日發表於《細胞》出版社和《柳葉刀》雜誌支持的《E生物醫學(EBioMedicine)》雜誌。
醫學論壇網訊（通訊員 朱凡）由醫學基因組學國家重點實驗室、上海血液學研究所陳賽娟院士等牽頭，國家轉化醫學中心(上海)、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、上海兒童醫學研究中心聯合國內多家醫學研究中心和美國著名研究機構聖猶德兒童醫院，對急性B淋巴細胞白血病(B-ALL)的基因組學研究獲得重大進展，全方位解析了B-ALL的分子發病機理，為精準醫學提供了新的模式。該研究近日發表於《細胞》出版社和《柳葉刀》雜誌支持的《E生物醫學(EBioMedicine)》雜誌。
B-ALL是一類常見的急性白血病，多見於兒童，也占成人急性白血病的20%。經過多年治療學努力，我國兒童B-ALL的長期生存率達到70%左右，但仍有20-30%治療失敗;而成人B-ALL預後更為凶險，長期生存率僅為約20%。為進一步理解該類疾病的分子發病機理，尋找成人和兒童患者預後差異的分子機製，聯合課題組在國際上第一次全麵、係統地應用全外顯子組、全基因組和全轉錄組測序方法，結合全基因組拷貝數變異和分子及細胞遺傳學方法，對92例成人和111例兒童B-ALL進行了基因組的全景式分析。該研究不僅證實了已知的B-ALL主要遺傳學異常，而且發現了此前未報道的105個重現性基因序列突變，29個融合基因。對基因表達譜的生物信息學發掘將所有B-ALL患者分成八組，每一組均對應於特異的致病融合基因或其他遺傳學異常，並與免疫表型有較好的相關性。通過細致的功能研究，證明MEF2D和ZNF384相關的融合基因可以阻斷早期B淋巴細胞的分化，ZNF384融合基因還可在小鼠模型誘導急性白血病。聯合研究組首次揭示DUX4高表達與ERG基因缺失有共存現象。對上述三種新發現B-ALL組別的臨床研究證實：MEF2D、ZNF384融合基因和合並ERG異常的DUX4融合基因，分別對應於差、中、好的臨床表型。此外，該研究還發現成人較之兒童B-ALL不僅預後不佳的融合基因陽性比率更高而預後良好的分子標誌明顯為少，且基因序列突變數顯著為多，尤以表觀遺傳修飾基因和B細胞分化相關基因的突變為顯，可能是導致成人和兒童B-ALL臨床預後差異的重要機製。這一研究成果全麵揭示了B-ALL的發病機理，完善了現有的B-ALL分子診斷分型和預後體係，並提示了針對B-ALL各個組別特異調節通路異常的幹預策略。
上述研究也展示了直接的應用轉化前景。一是可供開發覆蓋全部B-ALL患者的快速分子分型、分層方法：二是優化組合好化療、靶向藥物、免疫療法和造血幹組細胞移植等現有治療手段，提高兒童B-ALL治愈率，改善成人B-ALL療效;三是利用新發現的靶點進一步篩選難治性B-ALL的有效藥物;四是將B-ALL精準分型模式推廣到其他白血病和實體瘤，促進我國乃至國際轉化醫學和精準醫學的發展。
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