Ipilimumab單抗，黑色素瘤輔助治療的又一選擇

在今年的ESMO年會中，一項名為“EORTC 18071研究”的Ⅲ期隨機對照研究結果。在當地時間10月8日下午的主席研討會中進行了公布，研究的全文也在10月8日同時在線發表於《新英格蘭醫學雜誌》(N Engl J Med)。

研究作者，法國Gustave Roussy研究所的Alexander Eggermont教授在大會現場報告

研究簡介

EORTC 18071是一項ipilimumab對照安慰劑用於Ⅲ期黑色素瘤術後患者輔助治療的臨床研究，自2008年至2011年，共入組951例成年患者(淋巴結轉移≤1 mm或寡轉移患者被排除在外)，其中，Ⅲa、Ⅲb和Ⅲc期患者比例分別為20%、44%、36%。入組患者按1:1隨機予以ipilimumab(10 mg/kg，q3w，4個療程)或安慰劑(PBO)治療。

2015年，該項研究達到了其主要研究終點指標：與安慰劑組相比，ipilimumab顯著延長無複發生存時間。美國食品與藥物管理局(FDA)基於此研究結果批準ipilimumab用於Ⅲ期黑色素瘤患者的術後輔助治療。

而此次在ESMO大會公布的最結果顯示，ipilimumab可降低28%的死亡風險(風險比 0.72, P=0.001)，5年生存(OS)率為65%，高於安慰劑組的54%。

不良反應方麵，最常見的3~4度不良反應包括胃腸道反應(16%)，肝髒毒性(11%)以及內分泌疾病(8%)。

專家點評

回溯黑色素瘤輔助治療的曆史，1995年，大劑量幹擾素被FDA批準用於黑色素瘤的輔助治療，自此二十載，幹擾素一直獨領風騷，無可取代。直至2015年，ipilimumab輔助治療的臨床研究(EORTC 18071)取得陽性結果，進而獲得批準上市，從而改寫了黑色素瘤輔助治療的曆史。但EORTC 18071選擇了安慰劑，而不是與幹擾素作為對照，因此，在臨床治療中，大劑量幹擾素與ipilimumab孰優孰劣，成了新的問題。由於缺乏二者直接對比的臨床研究，因此一直未能在學界形成定論。

在一項大劑量幹擾素的meta分析中，納入了17項隨機對照臨床研究，涉及8122名患者，結果顯示大劑量幹擾素延長了複發時間(幹擾素對照安慰劑，風險比為0.82)，但總生存的獲益並不明顯(風險比為0.89)。再加上大劑量幹擾素顯著的不良反應，臨床應用受到了一定的限製。

EORTC 18071中，雖然結果顯示伊匹木單抗延長了總生存時間，但仍然存在以下問題：

Ipilimumab作為免疫檢查點抑製劑，其作用機製是激活免疫係統識別抗原，進而實現殺傷腫瘤。但在術後輔助治療階段，患者體內是否存在足夠的抗原刺激免疫反應還不得而知，因此ipilimumab在輔助治療中的作用機製值得商榷;

Ipilimumab的不良反應同樣是研究難以回避的問題。在此項研究中，40%的患者在接受前4次ipilimumab注射後中斷了後續的治療。這一比例甚至高於接受ipilimumab治療的晚期患者。雖然在規範的治療後，多數的免疫相關不良反應可在4~8周內緩解，但對於出現的內分泌疾病，中位的緩解時間長達1年(54周)，並有48.5%的患者需要持續接受激素替代治療。

我們亟需新的臨床研究來解答這一係列問題。目前，一項幹擾素對照ipilimumab的Ⅲ期臨床研究(ECOG 1609) (ClinicalTrials.gov number, NCT01274338)正在進行中，研究中將ipilimumab分為3 mg/Kg和10 mg/Kg劑量組，除了解答幹擾素和ipilimumab二者療效的問題，還有可能通過低劑量組(3 mg/Kg)解決ipilimumab不良反應的問題。

同時，隨著ipilimumab在輔助治療中取得成功，越來越多的免疫檢查點抑製劑涉足輔助治療的領域，pembrolizumab——PD-1單抗的輔助治療研究正在進行中，結果讓我們拭目以待。

雖然ipilimumab在我國尚未上市，但目前已有臨床研究在晚期黑色素瘤患者中開展。黑色素瘤的輔助治療已經告別了幹擾素的壟斷時代，新型的藥物將在這一領域百花齊放，我們期待著更多的臨床研究讓更多的患者獲益。

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