PARP抑製劑niraparib，卵巢癌患者的希望

近20年來卵巢癌的治療難以取得突破性的進展，總的5年生存率徘徊在40%左右。複發卵巢癌的治療是難點，再次化療的療效不盡人意。正因如此，為尋求治療上的突破，有關靶向治療的臨床研究如火如荼的開展，也取得了一定的成果。

二磷酸腺苷核糖多聚酶(PARP)屬於細胞核蛋白，能夠發現DNA的損傷並促進其修複,在DNA單鏈斷裂後的堿基切除修複中發揮重要作用。細胞的另一種DNA損傷修複機製是同源重組修複。正是這兩種修複機製保障遺傳物質複製、細胞分裂等過程的順利進行。相反，如果細胞的兩種DNA損傷修複能力都發生障礙則促進細胞的凋亡。基於這樣的理論，PARP抑製劑針對存在同源重組障礙的BRCA1/2基因突變人群具有抗腫瘤的作用在一係列臨床研究中得到了證實。

在今年的ESMO年會中，一項名為“ENGOT-OV16/NOVA研究”的Ⅲ期隨機對照研究結果。在當地時間10月8日下午的主席研討會中進行了公布，研究的全文也在10月8日同時在線發表於《新英格蘭醫學雜誌》(N Engl J Med)。

研究作者，丹麥哥本哈根大學醫院的Mansoor Raza Mirza教授在大會現場演講

Niraparib是特異性針對PARP1/2的抑製劑，在前期的劑量爬坡研究中顯示出其對卵巢癌有效，並確定劑量為300mg，每天一次，口服。這項Ⅲ期多中心、隨機、安慰劑對照研究由歐洲婦科腫瘤網絡協作組(ENGOT)聯合美國、加拿大、匈牙利等107家醫院進行，以鉑敏感複發卵巢癌為研究對象，入組標準與另一種PARP抑製劑奧拉帕尼的19號研究相似，均為鉑敏感複發後經再次含鉑化療獲得完全或部分緩解的患者，在化療結束後8周內隨機分組，接受niraparib或安慰劑的維持治療，主要終點指標為無進展生存(PFS)期。

患者入組後按照BRCA1/2胚係突變(gBRCA)狀況分為兩個隊列，分別為突變陽性隊列(gBRCA)和無突變隊列(non-gBRCA)。患者進入gBRCA隊列或non-gBRCA隊列後，首先進行隨機分組，按照2：1的比例予以niraparib或安慰劑治療。治療持續到腫瘤進展或毒副反應不能耐受或患者要求退出等。療效評價根據RECIST 1.1標準，按照CT(部分患者行核磁共振檢查)結果判斷腫瘤是否進展，單純CA125上升不作為停藥標準，直到出現影像學可見的腫瘤。

研究共入組553例患者，gBRCA隊列和non-gBRCA隊列分別為203例和350例。研究還對non-gBRCA隊列中患者存檔的石蠟包埋腫瘤組織進行了同源重組修複相關基因的檢測，以確定這部分患者(共162例)中存在同源重組障礙(HRD)的亞組患者。

結果發現，無論是在gBRCA隊列、non-gBRCA/HRD陽性者還是non-gBRCA隊列中，niraparib組的PFS期均長於安慰劑組[21.0個月對5.5個月，風險比(HR )為0.27，P<0.001]、(12.9個月對3.8個月，HR 為0.38，P<0.001)和(9.3個月對3.9個月，HR為0.45，P<0.001)。

這些數字中值得我們關注的是：所有隊列中研究組的PFS均長於對照組，尤其是gBRCA隊列，niraparib組的PFS額外獲益達15.5個月。這對於複發卵巢癌而言，在以往的研究中十分罕見。也正因如此，在現場的新聞發布會中，發言人——西班牙Valencia腫瘤中心Andrés Poveda教授稱讚該研究為卵巢癌領域內裏程碑式的研究。

此外，在明確無gBRCA突變的non-gBRCA隊列中，niraparib帶來的PFS延長收益仍然比對照組有統計學顯著差異(HR為0.45，P<0.001)。這一結果也提示，除了BRCA基因突變人群外，還有其他患者能從niraparib的維持治療中獲益。

理論上講，同源重組通路相關基因的功能障礙導致HRD的患者都有可能從PARP抑製劑中獲益，那在臨床實際情況下，是否能夠印證這一理論，仍值得進一步探索。該研究另外的價值還在於研究者對non-gBRCA隊列患者同源重組通路的其他基因進行了檢測，並確定了這一通路功能障礙的亞組患者，即HRD陽性的患者，亦能夠受益於niraparib的維持治療。

從PFS數據的具體數值來看，研究組與對照組PFS的差異在gBRCA隊列中最明顯15.5個月，non-gBRCA/HRD陽性隊列其次9.1個月，在non-gBRCA/HRD陰性的188例患者中niraparib組與安慰劑對照組的PFS分別為6.9個月和3.8個月(P=0.02)，相差3.1個月，雖然達到了統計學顯著意義，但也提示這部分患者從niraparib中獲益最小。

研究另一方麵的重要結果是對niraparib安全性的評價。常見的3-4度副反應是血小板減少(33.8%)、貧血(25.3%)和中性粒細胞減少(19.6%)，經過對症處理後均可恢複，藥物減量後可持續服藥。其他常見的副反應包括惡心、乏力、便秘等。患者問卷調查的結果顯示，研究組和對照組的生活質量沒有明顯差異。

值得注意的是：

在gBRCA/HRD陰性的隊列中仍有20%的患者服用niraparib後PFS超過18個月。因此指出除了同源重組通路以外，可能還存在其他尚未可知的基因變化與niraparib的療效有關，值得進一步研究;

雖然各隊列中niraparib組的PFS都明顯長於對照組，但需客觀的承認並不是所有患者都從niraparib維持治療中獲益，即使是gBRCA隊列中仍然能夠看到部分患者的PFS很短，不到3個月。因此，就患者個體而言，gBRCA突變並非預示均對niraparib治療有效;

研究雖然是以鉑敏感複發卵巢癌為研究對象，但基於niraparib的作用機理，可以推測其他gBRCA和HRD陽性的卵巢癌患者均有可能從中獲益。在精準醫學的時代，深入探討藥物的作用機理，尋找分子靶標，確定獲益人群以實現精準治療，將帶給患者更多福音。

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