後AI時代，CDK4/6抑製劑再添力作

哥本哈根當地時間2016年10月8日，CDK4/6抑製劑ribociclib(LEE011)的MONALEESA2研究在ESMO年會上進行口頭彙報。研究的全文也10月8日下午同時在《新英格蘭醫學雜誌》(N Engl J Med)在線發表。

MONALEESA2是一項隨機雙盲，安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，在668例HR+HER-的晚期絕經後乳腺癌患者中，觀察ribociclib聯合來曲唑對比安慰劑聯合來曲唑一線治療的療效與安全性。主要研究終點為無進展生存(PFS)，次要研究終點包括總生存(OS)，客觀緩解率(ORR)，臨床受益率(CBR)及安全性。

研究主要作者Gabriel Hortobagyi教授在大會現場報告

獨立數據監測委員會的中期分析顯示，ribociclib聯合來曲唑(ribociclib組)與安慰劑聯合來曲唑(安慰劑組)相比，可顯著改善患者的PFS[風險比(HR)=0.556，P=0.00000329]，安慰劑組的中位PFS期為14.7月，ribociclib組的中位PFS則尚未達到。

與安慰劑組相比，ribociclib組的ORR(53%對37%，P=0.00028)與提高的CBR(80%對72%，P=0.02)均顯著提高。不良事件與之前的報道類似，ribociclib組較安慰劑組有中性粒細胞降低(59%對1%)，白細胞降低(21%對1%)，淋巴細胞降低(7%對1%)，丙氨酸氨基轉移酶升高(9%對1%)，穀草轉氨酶升高(6%對1%)。

意大利米蘭歐洲腫瘤研究所，新藥與創新療法研究中心主任Giuseppe Curigliano教授指出：該研究有非常重要的積極意義，因為繼palbociclib（已經獲得美國FDA批準），abemaciclib（正在研發）之後第三個CDK4/6抑製劑也取得巨大成功，雖然ribociclib增加了毒性，但鑒於其療效顯著，獲益風險比仍是良好的。

MONALEESA2研究是繼PALOMA2後CDK4/6抑製劑在HR+HER－晚期絕經後乳腺癌治療領域的又一扛鼎之作，顛覆了過去數十年間HR⁺HER^－晚期絕經後乳腺癌單一內分泌治療的陳舊模式，鞏固了CDK4/6抑製劑聯合AI治療HR+HER－晚期絕經後乳腺癌患者中的一線治療地位。

CDK4/6抑製劑的問世使得HR+HER2-晚期乳腺癌的內分泌治療大放異彩，第一次將HR+HER2-晚期乳腺癌患者的PFS延長至2年以上。CDK4/6抑製劑palbociclib憑借其在Ⅱ期臨床研究PALOMA1中的優異療效與安全性，以及Ⅲ期PAMOLA2研究進一步驗證聯合治療組PFS顯著改善（24.8月對14.5月，HR＝0.58，P＜0.00001）。在2015年2月3日美國FDA加速批準了palbociclib聯合來曲唑用於絕經後HR⁺HER2^-晚期乳腺癌的一線治療。現在ESMO會議公布的MONALEESA2研究則再次力證了CDK4/6抑製劑在HR+HER2-晚期絕經後乳腺癌的一線治療地位。

在後AI時代，內分泌治療藥物的強強聯合的臨床研究，如PALOMA3，MONALEESA3則進一步觀察了CDK4/6抑製劑聯合氟維司群在絕經後HR⁺HER2^-晚期乳腺癌中的二線治療作用。PALOMA3研究的數據已在2015年ASCO年會期間公布，palbociclib聯合氟維司群較氟維司群組顯著延長中位PFS期[分別為9.2月和3.8月（HR＝0.42，P＜0.001）]。2016年2月19日，FDA根據PALOMA3研究批準palbociclib聯合氟維司群用於既往內分泌治療失敗的HR⁺HER2^-絕經後晚期乳腺癌。

與PALOMA3，MONALEESA3不同，abemaciclib的MONARCH1研究將目光轉向了多線內分泌及化療失敗的難治轉移性HR⁺HER2^－乳腺癌，此單臂研究中，abemaciclib單藥治療獲得了近6個月的中位PFS，證實了其在多線治療後進展的HR⁺HER2^－晚期乳腺癌中的應用價值。Abemaciclib的Ⅲ期臨床研究MONARCH2/3正在進行中。

盡管CDK4/6抑製劑ribociclib為HR⁺HER2^－晚期乳腺癌患者帶來了顯著的PFS改善，但50%的ORR，80%的CBR提示仍有部分患者不能從CDK4/6抑製劑中獲益，在追求精準醫療的當今，探索潛在的療效預測生物標誌物將有利於我們進一步篩選敏感患者，實現真正意義上CDK4/6抑製劑的精準治療。

編輯：《中國醫學論壇報》葉譯楚

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