原發性血小板增多症(ET)、真性紅細胞增多症(PV)和原發性骨髓纖維化(PMF)屬於骨髓增殖性腫瘤(MPN)，JAK2V617F突變、JAK2外顯子12、MPL外顯子10和CALR外顯子9的發現促使MPN重新分類、診斷標準變革以及新的治療出現。意大利Vannucchi教授在BLOOD雜誌上著重描述了ET、PV和PMF的現代治療。

        一、MPN的臨床治療需要與按風險進行傳統治療選擇

        1. PV和ET

        PV和ET高危發生血栓、出血、進展為骨髓纖維化和急性髓係白血病、骨髓增生異常綜合征(MDS)，二者均可阿斯匹林治療，選擇性羥基脲(HC)、幹擾素a(IFNa)或阿那格雷治療，PV可靜脈放血。研究表明與HC相比，阿那格雷增加動脈血栓、出血和MF轉化風險，但較少出現靜脈血栓。PV和ET的一線治療並不樂觀，仍存在血栓和出血風險影響生活質量，存在轉化風險。

        目標血容積、是否使用阿斯匹林、長效幹擾素的使用和治療目標需要進一步研究。通常目標血容積為0.459，而臨床醫師對女性更多采用0.42;阿斯匹林在PV中的獲益已證實，外推用於ET，有研究顯示低危CALR-ET時阿斯匹林出血風險增多;短效幹擾素治療的耐受性差，長效幹擾素研究著重在於是否可以誘導分子緩解;還需要研究治療對血栓、轉化以及生存的影響。

        2. PMF

        骨髓纖維化症狀多、對生活質量影響明顯、預後最差，中位生存5.7年。國際預後評分係統(IPSS)可用於決定是否異基因幹細胞移植(HSCT)，但對傳統治療手段選擇並無幫助，尤其在無脾大時，因為脾大是IPSS評分中進行治療的最重要因素。

        IPSS評分很可能會重新修訂，因為CALR突變較JAK2、MPL和三陰(TN)的生存更長;當存在ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1和IDH2突變時稱為高分子風險分類(HMR);預後還與一些特殊細胞遺傳學異常有關。上述變量綜合評分可能改善預後精準性，但對治療的影響仍有待確定。

        HSCT是PMF的治愈手段，但相關死亡率、年齡相關並發症很高，因此並不是很有吸引力的治療手段。ELN和EBMT的共識標準中就治療強度、預處理模式和蘆可替尼的影響等方麵做出了相關推薦。對移植程序的改善和更好的預處理可能會使移植更多用於疾病早期患者，可能會改善治療結果。目前不足10%的MF患者進行HSCT。

        JAK抑製劑出現前傳統治療手段匱乏，疾病早期可采用IFNa，HC用於控製白細胞增多、血小板增多和脾大，但對症狀改善不明顯，脾切除用於有症狀且治療無效時、輸血依賴性貧血或有症狀的門脈高壓(需衡量風險與獲益，5~10%死亡率、30~40%血栓和出血風險、感染)。嚴重血小板減少時不推薦脾切除，此時是白血病轉化的先兆。放射性治療較少應用，療效短，常伴隨嚴重全血減少，局部放療適合局限性的髓外造血和MF相關肺高壓。

        貧血是生存差的明顯因素，1/3患者就診時即存在，並進行性加重，糖皮質激素、促紅素和達那唑可使用，隻有20-40%患者可短暫改善，沙利度胺現較少應用，因其毒性大且作用有限，雷那度胺僅推薦用於5q異常時，研究顯示泊馬度胺與強的鬆聯合的治療反應率可達36%，但需進一步研究。

        二、JAK抑製劑靶向治療MPN

        1. 蘆可替尼首個用於MPN治療的靶向藥物

        (1)原發性骨髓纖維化

        JAK1/JAK2抑製劑蘆可替尼可減少脾容積、改善症狀和生活質量，劑量限製性骨髓抑製在治療最初3個月常見，增加感染風險。隨訪研究顯示治療獲益可持續存在，並有生存獲益，生存獲益原因可能包括臨床狀態改善，如惡病質逆轉，和全身炎症的控製。

        如果蘆可替尼長期治療可能使骨髓纖維化停止並減少突變負荷量，不過完全的組織病理學和分子緩解罕見;最近有研究顯示蘆可替尼治療成功的可能性因存在多個不良預後突變而減少;現有經驗表明及時開始蘆可替尼治療，如在中危-1或低危時開始治療可能獲益最大，不過治療前低危患者應評估獲益風險比，因為該藥目前主要適應症是快速進展的脾大或症狀嚴重且對標準治療無反應或是瘙癢等。

        (2)真性紅細胞增多症

        3項III期研究顯示在HC治療失敗或不耐受時，蘆可替尼能有效控製血象、脾大小、症狀，部分患者可出現分子反應，甚至可能減少血栓事件，但不能阻止轉化發生，產生療效的最小劑量治療時發生全血減少是轉化為白血病的獨立風險因素。蘆可替尼目前是HC耐藥/不耐受PV的有效治療方法，需進一步研究;安全性方麵可能會增加帶狀皰疹和非黑色素瘤皮膚癌，需格外關注。

        (3)原發性血小板增多症

        一項II期研究中39例對HC耐藥或不耐受患者接受蘆可替尼治療205.6周，血象、症狀和脾大小均有改善，問題是其有效性與傳統治療相比是否更優，需進一步研究。

        2. 其它JAK抑製劑

        最近幾個JAKi的研究受阻，如fedratinib導致Wernicke腦病撤出，Pacritinib和momelotinib的作用尚未在PV和ET中評估。Pacritinib骨髓抑製作用不突出，對血細胞減少的MF可能有效，但最近因其可能增加出血和心髒事件而研究暫停。Momelotinib是JAK1/2i，能改善脾髒大小和症狀負荷，但可產生貧血， CALR+/ASXL1-患者反應最佳，副作用外周神經可能會影響治療選擇。

        3. JAK抑製劑聯合

        JAKi與傳統藥物或其它實驗藥物聯合治療很有吸引力，其合理性在於采用達那唑維持血小板計數，泊馬度胺維持血紅蛋白值，因此可使用最大劑量蘆可替尼，並因此可能改善治療結果，目前多項相關研究正在進行中。

        原始出處：

        Vannucchi AM, Harrison CN. Emerging treatments for classical myeloproliferative neoplasms. Blood.2017 Feb 9