GIST重量級

1. Oncogenic signaling by Kit tyrosine kinase occurs selectively on the Golgi apparatus ingastrointestinal stromal tumors.

Obata Y, Horikawa K, Takahashi T, et al.

Division of Immunobiology, Tokyo University of Science, Japan.

Ocongene. 2017 Feb 13.

本研究目的是探索與耐藥相關的kit基因發生活化的具體區域與信號調控，研究在原發GIST組織與細胞係中進行檢測發現，突變的kit與突變的PDGFRA基因均聚集在高爾基體，而正常的kit(wild type)基因位於質膜，提示RTK在GIST是錯位分布的;同時發現在發生Kit基因二次突變的伊馬替尼耐藥GIST中，kit基因同樣位於高爾基體，顯示kit的信號傳導過程發生部位位於GIST細胞的高爾基體。

進一步檢測發現伊馬替尼敏感與耐藥的kit突變同樣僅僅在高爾基體完成自身磷酸化過程，而其在高爾基體的聚集發生於早期分泌途徑，而非在自噬之後，突變的kit可以阻止其由高爾基體向質膜的遷移;同時，突變的kit在高爾基體激活下遊PI3K/AKT通路，並引起mTOR與MEK/ERK通路的活化，封閉突變的kit基因由內質網向高爾基體的生化合成轉運過程可阻止其信號傳導，而位於質膜的kit並不需要參與這一過程;此外，高爾基體內src基因家族的激活也是癌基因信號傳導所必須的。

作者認為高爾基體是GIST信號傳導的平台，可為伊馬替尼耐藥GIST治療提供新的策略。

簡評：

首先向大學生化老師道個歉，生化真的沒學好，很多具體機製沒有讀懂!很敬佩日本學者，一直走在GIST基礎研究的最前沿，這是首次證實GIST發生與耐藥kit機製的具體作用位點位於高爾基體，既往對於耐藥機製的研究更多定位於下遊信號的激活，而本篇研究為在信號傳導上遊進行阻斷提供了新的理論基礎，期待製藥企業在這一新的通路阻斷機製上研發出更好的新藥;同時src基因的作用揭示或許為src基因抑製劑達沙替尼在GIST中治療的作用機製起到了很好的解釋，因為在筆者參與的達沙替尼治療耐藥GIST研究中，的確尚未觀察到達沙替尼療效與不同kit原發與繼發突變的相關性，在我們的研究中，或許應該加入對src基因的檢測。

2. Current status of immunotherapy for gastrointestinal stromal tumor.

TanY, Trent JC, Wilky BA, et al.

Sylvester Comprehensive Cancer Center,University of Miami, USA.

Cancer Gene Ther. 2017 Feb 10.

研究綜述了免疫治療在GIST中的臨床前研究與早期臨床研究。腫瘤相關巨噬細胞(TAMS)與CD3+ T淋巴細胞是GIST中最常見的腫瘤浸潤免疫細胞， M2型巨噬細胞在GIST轉移灶中數量是原發灶的2倍，Ki-M1P+(TAMS的標記)細胞是GIST中最常見的免疫細胞，常見於體積較大、高增值指數、上皮樣或混合型細胞形態的GIST，相比於原發灶，CD3+ T淋巴細胞與相對較少的B淋巴細胞亦均更多見與轉移GIST。

動物模型中發現，伊馬替尼的使用可降低IDO的表達，增加CD8+細胞的活化、增值與Treg細胞的凋亡，但與CD4+T淋巴細胞介導的免疫過程無關，同時伊馬替尼可刺激NK細胞分泌IFN-γ，研究發現，伊馬替尼治療後出現IFN-γ免疫反應的患者獲得更好的PFS，同時研究顯示Treg細胞的聚集與NK細胞的缺失是伊馬替尼療效的負性預測因子;動物模型顯示伊馬替尼聯合抗CTLA-4單抗對比兩種單藥使用獲得了更好的腫瘤退縮。PD-L1可在GIST中表達，特別是低危GIST中，PD-L1低表達可促進GIST發生轉移，小鼠模型中伊馬替尼治療降低了PD-L1的表達，這提示封閉PD1/PD-L1可能增加靶向治療的作用;最終的免疫檢查點TIM3/galectin-9同樣發現在GIST細胞係高表達，也為GIST免疫治療提供了新靶點;其它的免疫治療尚包括細胞因子的治療、抗KIT抗體、CAR T細胞治療均顯示了治療GIST的潛在活性。

作者認為免疫治療在GIST中有良好的應用前景。

簡評：

免疫治療可否在GIST治療領域發揮作用一直是GIST診療醫生關注的焦點，這篇綜述係統回顧了GIST免疫治療的研究，特別是與伊馬替尼聯合應用的疊加效應，使得免疫治療聯合伊馬替尼的前景讓人憧憬;但現有研究多處於臨床前階段，可喜的是，clinicaltrial.gov網站上已檢索到ipilimumab聯合伊馬替尼治療實體瘤與pemprolizumab聯合伊馬替尼治療kit突變的黑色素瘤的研究，非常值得期待。不過伊馬替尼與免疫檢查點抑製劑的聯合對晚期GIST二三線治療的藥物可不是好消息，與其坐以待斃，不如主動出擊，否則越來越沒有GIST病人可治了!

3. A Phase II Study of a Human Anti-PDGFRα Monoclonal Antibody (Olaratumab, IMC-3G3) in Previously Treated Patients with Unresectable and/or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors.

Wagner AJ, KindlerH, Gelderblom H, et al.

Dana&FarberCancer Institute, USA

Ann Oncol. 2017 Feb 14.

多中心前瞻性二階段的II期研究評估抗PDGFRA單抗Olaratumab在既往治療失敗的不可切除和/或轉移性GIST中的作用。共入組30例患者，其中21例接受了≥1個劑量的olaratumab治療，在可評估人群中，未見PR與CR病例，7例PDGFRA D842V突變GIST中，50%獲得SD，12周臨床獲益率50%， mPFS 32.1周，mOS未達到;無PDGFRA突變GIST中，14.3%獲得SD，12周臨床獲益率14.3%， mPFS 6.1周，mOS 24.9周;常見的不良反應為乏力(38.1%)、惡心(19.0%)，3度不良反應為暈厥與高血壓。

作者認為：olaratumab耐受性好，可延長PDGFRA突變患者腫瘤控製時間，對非PDGFRA突變患者無明顯療效。

簡評：

盼不到crenolanib研究的數據，總算來了一個治療PDGFRA D842V突變的藥物，盡管未見緩解患者，但能夠達到中位腫瘤控製時間6個月已經非常難得了。olaratumab對非PDGFRA突變療效不佳，反過來也驗證了其作用機製即是直接抗PDGFRA作用。此外，該研究采用RECIST評價標準，尚未得知在SD患者中是否有生物學緩解的病例，這對準確評價特異性靶點抑製劑olaratumab的療效至關重要。

不知後期的III期臨床能否考慮納入中國研究中心，準備給Dana&Farber的項目PI寫封信，毛遂一下。

4. Correlation of Long-term Results of Imatinib in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors With Next-Generation Sequencing Results: Analysis of Phase 3 SWOG Intergroup Trial S0033.

Heinrich M, RankinC, Blanke CD, et al.

Division of Hematology and MedicalOncology, Knight Cancer Institute, Oregon Health and Science University, USA.

JAMA Oncol. 2017 Feb 9.

研究的主要終點是分析更新的生存數據與GIST臨床病理的相關性，並描述受試者接受後續治療的情況。在參與研究的695例患者中，中位OS為52月，10年OS率與10年PFS率分別為23%與7%。伊馬替尼400-mg/d組與800-mg/d組中，長期生存率患者分別占27.5%與26.9%，其中400-mg/d組的長期生存患者中76%患者未增加劑量。在對預後的多因素分析中，年輕患者、女性、體力評分較好者、腫瘤長徑小、更低的白細胞計數、更高的白蛋白水平是OS的正性預測因子;基因分析中，外顯子11突變患者對比野生型有更好的預後，外顯子11缺失突變、插入/重複突變、點突變患者的OS分別為65月、73月、66月，未見統計學差異，同樣不同外顯子11突變的PFS分別為24月、30月、24月，亦未見統計學差異。

在142例長期隨訪的患者中，48.6%患者僅接受了伊馬替尼的治療，28.9%患者接受了舒尼替尼治療，12.0%接受了索拉非尼的治療，28.9%接受了手術治療。在接受檢測的20例WT GIST中，60% 檢測到SDH突變，2例NF1基因缺失，3例檢測到首次檢測遺漏的kit突變，3例由於組織殘留不足，無法證實是否為quadruple-WT GIST。

作者認為伊馬替尼治療治療轉移性GIST獲得了長期生存，後續研究重點是如何聯合手術、其它通路抑製劑、免疫治療進一步改善OS。

簡評：

研究結果對患者長期生存的追訪數據均在意料之中，與國內10餘年來的臨床實踐也基本吻合，與預期略有差異的是外顯子11缺失突變的患者獲得了與其它突變類型類似的PFS與OS，但其自然預後較差已經在既往多項研究中得到證實，因此，筆者仍不建議在治療過程中可放寬對該類亞組人群的警惕性。

此外，筆者最感興趣的是長期生存的患者與生存期較短患者的臨床病理特征差異，以便在臨床實踐中可做出人群的篩選，遺憾的是本研究中未見到這個重要的數據對比;推薦在條件具備的中心對WT GIST進一步的基因分型作為常規篩查，同時，猜測quadruple-WT GIST中quadruple指的應該是kit/PDGFRA、SDH、NF-1、BRAF這四個已知機製吧?但是，哪天又發現第五個新的機製，是否又得改成quintuple-WT GIST呢?

龍在江湖

1. Clinicopathological features and prognosis of metsenteric gastrointestinal tumor: evaluation of a pooled case series.

Feng F, Feng B,Zhang H, et al.

Division of Digestive Surgery, Xijing Hospital of Digestive Diseases, China

Oncotarget. 2017Jan 28.

研究通過單中心病例與Medline檢索病例評估腸係膜來源GIST的臨床病理特征以及與胃原發GIST的差異。共入選114例病例，其中本中心8例，來自Medline檢索的個案報道與臨床研究分別為47例與59例，最常見的首發症狀為腹痛27.8%，其次為腹部包塊18.1%，63.4%;18例接受基因檢測患者中，kit突變27.8%，PDGFRA突變38.9%，野生型33.3%。腫瘤長徑超過10cm，58.8%病例核分裂像>5/50HPF，91.1%為高危患者，其與胃來源GIST具有顯著性差異，5年DFS與疾病相關DSS分別為57.7%與60.1%，低於胃來源GIST;多因素分析中，腫瘤部位未能成為獨立預後因素。

簡評：

張洪偉教授團隊的研究為腸係膜來源GIST這一特殊類型的臨床病理特征做了詳細的分析，其結果特別是該類人群的臨床症狀、基因類型、危險分級均對患者個體化治療的臨床實踐提供了重要的價值。研究中PDGFRA突變率較高，這與既往的認識有所區別，可能與基因檢測的病例數較少有關;同時，不知入組患者中是否有腹膜後GIST包含在內，腹膜後GIST的生物學行為與其它GIST又有所不同。

本研究最令人感興趣的是豐帆教授的研究方法，可以彌補單中心病例不足的缺憾，非常值得偷師啊!我準備讓我的學生馬上一試!

2. Clinicopathologic Features and Clinical Outcomes of Esophageal Gastrointestinal Stromal Tumor: Evaluation of a Pooled Case Series.

Fan Feng, YangziTian, Hongwei Zhang, et al.

Division ofDigestive Surgery, Xijing Hospital of Digestive Diseases, China

Medicine (Baltimore) 2016 Jan.

研究采用單中心數據聯合Medline檢索數據分析食管GIST的臨床病理特征及預後。共135例食管GIST納入分析，其中單中心病例7例，Medline文獻檢索數據128例。中位年齡60歲，4.6%患者合並轉移，12.6%患者合並食管鱗癌、腺癌與膀胱癌等其它腫瘤，主要臨床症狀為吞咽困難與胸痛，86.84%GIT位於下段食管，89.6%接受腫瘤完整切除術，中位長徑6cm，43.8%核分裂像>5/50HPF，淋巴結轉移率4.55%，CD117陽性率96.75%，DOG-1陽性率84.62%，25例檢測基因突變患者中，15例外顯子11突變，10例未見突變，70.83%為高危，27.5%為低危或極低危，核分裂像>5/50HPF病例多見於外顯子11突變患者、梭形細胞型與長徑較大GIST，食管GIST術後1、3、5年DFS率分別為93.3%、78.3%、65.1%，多因素分析中，僅有腫瘤大小是獨立預後因子，食管GIST的DFS顯著低於胃GISTDFS(58.3% vs 94.7%)。

作者認為食管GIST好發於下段食管，高危患者居多，預後差於胃GIST。

簡評：

張洪偉老師與豐帆教授，不能以這個速度發文章啊!我們這些差等生還想在和老板的電視劇裏多活兩集呢!

回到正題，筆者認為這是一篇非常有價值的文章，因為食管GIST發病率很低，臨床無指南給予建議，而且其生物學行為與常見的胃腸GIST差異很大，特別是在食管轉移GIST，對伊馬替尼的療效也不如胃腸GIST;同時，食管粘膜下占位中，平滑肌瘤的比例明顯高於胃腸粘膜下占位，如何鑒別並選擇合適的手術時機都是臨床實踐中所麵臨的問題。

3. Long-term outcomes of endoscopic submucosal dissection versus laparoscopic resection for gastric stromal tumors less than 2 cm.

Meng Y, Li W, Li Y, et al.

Department of Gastroenterology, Nanfang Hospital, China.

J Gastroenterol Hepatol. 2017 Feb 21.

研究回顧性對比了腹腔鏡切除(LAP)與內鏡粘膜下剝離術(ESD)在治療胃小GIST的生存情況。研究共納入126例接受LAP或ESD切除的胃小GIST患者，並電話隨訪其生存情況，其中，59.52%接受ESD，40.48%接受LAP，兩組臨床病理特征平衡，隨訪時間無統計學差異，均在3.3-3.4年，但是，ESD在手術時間、出血量、住院時間等指標顯著優於LAP，ESD與LAP兩組的複發率分別為2.67%與1.96%(P=0.41)，DFS未見統計學差異(P=0.72)。

作者認為：ESD對比LAP對胃小GIST是更好的切除手段，但需要隨機對照研究進一步證實。

簡評：

來自南方醫科大學的文章很好地對比了ESD與ALP在胃小GIST中的應用與臨床獲益，但很遺憾，筆者不能同意作者的觀點，文獻中有兩個核心的不足，第一，ESD切除胃小GIST之後的組織切緣是關鍵問題，直接反映ESD的質量，但基於種種困難，國內病理科很少去報道這個關鍵指標;第二，研究隨訪時間不足，因為小GIST多為低危甚至極低危，即使R1切除，也很難在短期內出現複發，因此，不足4年的隨訪時間無法反映兩種手術在RFS上的差異。如果考慮內鏡下切除，唯一的選擇是內鏡下全層切除，而非ESD。

百家爭鳴

1. Intestinal gastrointestinal stromal tumor in a cat.

Suwa A, Shimoda T.

Sanyo AnimalMedical Center, Japan

J Vet Med Sci. 2017 Feb 4.

12歲、3.6kg、短毛發的日本女貓，主訴食欲不振伴體重下降2個月就診(這裏的“主訴”可以理解為“主人訴”)，CT顯示空腸來源弱強化的外生型腫物，手術切除腫物，端端吻合，病理顯示源於小腸肌層的外生型侵襲性腫物，免疫組化：CD117(+)、Desmin(-)、S100(-)，診斷GIST，因腫瘤組織質量不佳未行基因檢測，術後未行治療，術後77天再次出現貧血與食欲不振，超聲發現腫瘤可能轉移到肝髒與腹膜，主人拒絕進一步治療，末次隨訪時間為術後192天。

作者認為，這是第一篇關於貓的GIST文獻，個案顯示貓GIST與人GIST生物學行為類似。

簡評：

估計看到這篇文獻，很多人都做驚詫狀吧!寵物手術不奇怪，但寵物醫生都能想到是GIST?很多臨床醫生都不熟悉這個病呢!這日本是怎麼教育的啊?病理診斷這麼詳細!還想到了基因突變?極度懷疑術者是臨床醫生。另外，估計如果主人不拒絕的話，醫生是要給貓服用伊馬替尼吧?真想知道如果服用了會怎麼樣?

不過話說這個個案中貓GIST的發生部位、特點、轉移部位、病理特征的確和人GIST高度吻合，文中作者也提到，狗的GIST特征和人GIST也是相似的。

2. Anti-KIT Monoclonal Antibody Treatment Enhances the Anti-Tumor Activity of Immune Checkpoint Inhibitors by Reversing Tumor-Induced Immunosuppression.

Garton AJ, Seibel S, Lopresti-Morrow L, et al.

Kolltan Pharmaceuticals Inc, USA

MolCancer Ther.2017 Jan 30.

研究在GIST細胞係與小鼠模型中評估抗KIT單抗聯合免疫檢查點抑製劑的抗瘤活性，結果顯示，抗KIT單抗可通過選擇性單核細胞髓源性抑製細胞群的免疫抑製與恢複CD8+與CD4+T細胞數量，增加抗CTLA-4單抗與抗PD-1單抗的免疫反應，研究結果可為抗KIT單抗KTN0158聯合免疫檢查點抑製劑治療實體瘤的臨床研究提供理論基礎。

簡評：

這回又要對不起大學的免疫學老師了!把眼睛看花了，也沒讀懂研究的很多具體步驟與數據!大家感興趣自己讀吧!或者和我一樣，記住這個令人振奮的結論就行了，保護眼睛同樣重要。

3. Genome-wide Analyses Identifies MEN1 and MAX Mutations and a Neuroendocrine-like Molecular Heterogeneity in Quadruple WT GIST.

Pantaleo MA, Urbini M, Indio V, et al.

Department of Specialized, Experimental and Diagnostic Medicine, Sant'Orsola-Malpighi Hospital, University ofBologna. Italy.

Mol Cancer Res. 2017 Jan 27.

本研究通過14例quadruple WT GIST中的基因組表達分析該類患者的基因學特征，其中9例GIST具有可進行全基因組測序，NF-1 GIST可通過測序直接證實，全轉錄組測序與miRNA分析使用新鮮標本與組織切片標本，並與SDH、kit/PDGFRA突變GIST相對比。

結果顯示，全基因組測序證實了在每個樣本中存在18個體細胞突變，最常見的突變基因為TP53、MEN1、MAX、FGFR1、CHD4與CTDNN2，未檢測到NF-1突變，247個mRNA轉錄與66個miRNA在quadruple WT GIST中表達，與神經、神經內分泌相關的特異性標誌或基因也出現過表達。Quadruple WT GIST表現出與kit/PDGFRA突變、SDH突變GIST不同的基因特征，MEN1與MAX基因突變與神經內分泌調節因子ASCL1的上調支持部分Quadruple WT GIST與神經內分泌腫瘤存在相似性，並可能有共同的驅動基因。

簡評：

全基因組測序對於尋找quadruple WT GIST的發病機製肯定是有幫助的，但如何找出驅動基因仍舊是核心問題，在第一期的月評中也有重要研究提示FGFR1與 NTRK3可能是該類亞群的發病機製之一，兩項研究的共同發現了FGFR1基因的表達，或許可進一步增加FGFR1價值的可靠性;此外，文中最重要的是MEN1與MAX各在1例GIST檢測到突變，其是否真的與神經內分泌腫瘤有同源性嗎?如果是的話就有意思了!

4. Clinicopathological and molecular features of a large cohort of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) and review of the literature: BRAF mutations in KIT/PDGFRA wildtype GISTs are rare events.

Huss S, Pasternack H, Ihle MA, et al.

Gerhard-Domagk-Institute of Pathology, University of MünsterMedical Center, Germany.

HumPathol. 2017Jan 31.

研究通過免疫組化與測序方法檢測172例野生型與272例突變型GIST中BRAF突變情況，結果顯示在野生型GIST中，檢測到3.9%的BRAF V600E突變，kit/PDGFRA突變型GIST中未檢測到BRAF突變，在進行VE1抗體免疫組化51例標本中，9例染色陽性，敏感性與特異性分別為81.8%與97.5%;7例BRAF突變患者，2例源於胃，4例源於小腸，1例源於直腸。

作者提出VE1免疫組化可替代測序檢測BRAF突變。

簡評：

BRAF突變GIST已經被作為野生型GIST的一個亞組，達拉菲尼治療BRAF突變GIST也有成功個案報道;筆者所在中心野生型GIST BRAF突變率為1.7%，同樣未在kit突變型GIST中檢測到。對於野生型GIST，如未檢測到SDH突變，建議有條件的中心進行BRAF檢測，但不推薦免疫組化方法，筆者認為作者提出的BRAF免疫組化替代測血結果的結論還需要更多驗證。

5. Appropriate Follow-Up Strategies for Gastrointestinal Stromal Tumor Patients Based on the Analysis of Recurrent Interval and Patterns.

Wada N, Takahashi T, Kurokawa Y, et al.

Department of Gastroenterological Surgery, Osaka University Graduate School of Medicine, Japan.

Digestion. 2017 Feb 4;95(2):115-121.

本研究目的為評估GIST術後適合的隨訪方法，研究通過115例術後複發的GIST病理，回顧性分析臨床病理因素與複發情況、複發時間的關係，結果顯示，99.1%的複發發生在腹部，1例食管GIST複發發生於肺，胃與小腸GIST最常見的複發部位位於肝髒與腹膜，結直腸GIST容易出現局部複發。

12.2%患者術後複發時間>5年，更小的腫瘤長徑與更低的複發風險GIST在術後複發時間>5年組更多，在>5年複發組中，更多見於局部複發。

結論認為，原發GIST術後針對腹部的檢查應>5年。

簡評：

這是一篇簡單又實用的研究，絕大多數實體瘤術後均以5年為截點確定臨床治愈，但部分GIST患者可在術後多年出現複發，筆者經曆最長複發時間的病例為30餘年，因二次診斷時僅有轉移灶，因此仍診斷為複發;本文12.2%的5年後複發率是值得對隨訪建議做出針對性的調整的，鑒於高中低危GIST中位複發時間的不同，因此，國內的行業指南有必要針對不同風險類型患者的隨訪建議做出個體化調整。

6. Incidental Finding of Gastrointestinal Stromal Tumors during Laparoscopic Sleeve Gastrectomy in Obese Patients.

Viscido G, Signorini F, Navarro L, et al.

General SurgeryDepartment, Hospital Privado Centro Médico de Córdoba, Argentina.

Obes Surg. 2017 Feb 9.

研究評估接肥胖患者受腹腔鏡下袖狀胃切除合並小GIST的發生率與臨床病理特征;在915例患者中，發現了5例合並GIST(0.5%)，4位女性，平均年齡59歲，均未合並臨床症狀，病理檢測均為低危或極低危，核分裂像<5/50HPF，長徑<2cm，CD117+、CD34+，未接受輔助治療，隨訪5年，未見複發。

簡評：

小GIST經常在患者做胃鏡檢查或其它疾病手術標本中偶然發現，早期一項來自於日本的研究中，在100例胃癌患者的胃手術切除標本中，35個標本發現了50個小間質瘤，對比本文來自梅西祖國的研究高出了70倍，這顯然不是胃癌與肥胖兩個人群造成的差別，我更加相信是日本學者一貫以來“變態般”嚴謹學風的結果，本文研究未提及檢測方法，而日本研究是薄層連續切片。

說句題外話，如果我們也有日本人或德國人那種變態的嚴謹，不用說某個小島，或許曆史上很多事情都可以改變。

7. Endoscopic Characteristics, Risk Grade, and Prognostic Prediction in Gastrointestinal Stromal Tumors of the Small Bowel.

Nakano A, Nakamura M, Watanabe O, et al.

Department of Endoscopy, NagoyaUniversity Hospital, Japan

Digestion. 2017 Feb 4;95(2):122-131.

研究回顧性分析雙氣囊內鏡(DBE)檢查下的小腸GIST臨床與內鏡特征，共納入25個接受DBE檢查並診斷的GIST病例，76%GIST位於空腸，3個病例為多部位多原發灶，3個病例為同一部位多原發灶，依據NIH標準，高危、中危、低危、極低危患者分別為7、4、10、4例，5個病例在切除後出現複發;內鏡特點：大體形態(內生、外生)比例相似，合並粘膜潰瘍18例、憩室4例;合並潰瘍的病例接受活檢，病理診斷率46.7%;10年RFS率65%，10年OS率95.2%，內鏡下特征未能預測複發風險。

作者認為疑似小腸的GIST應施行小腸鏡檢查，由於出血及低診斷率問題，僅建議對不可切除的小腸GIST實施活檢。

簡評：

記得上期月評中提到梅奧診所一篇關於小腸造影CT診斷小腸GIST的文獻，與這項研究可以互相補充，即對於不明原因消化道出血而在常規影像學檢查無法看到的疑似小腸GIST患者，先行小腸造影CT再行小腸鏡檢查或許是最佳選擇，當然對於造影CT可明確部位的GIST可直接選擇手術切除;此外，文中重要一點是小腸鏡活檢病理診斷率不高，因此支持作者的結論，對可切除的小腸GIST不建議鏡下活檢。

8. Cancer biology of small gastrointestinal stromal tumors (<2 cm): What is the risk of malignancy?

Søreide K.

Department ofGastrointestinal Surgery, Stavanger University Hospital, Norway

Eur J Surg Oncol. 2017 Feb 9.

研究采用挪威的GIST瘤調數據與文獻回顧，分析了小GIST的流行病學特征，其中本國瘤調的52例(沒錯，是僅僅52例)中，小GIST占27%，其中79%是偶然發現診斷，無高危患者，全部核分裂像<5/50HPF，66%具有kit基因外顯子11或9突變，野生型33%，切除後均未複發;在以歐洲和韓國為主的文獻回顧中，小GIST比例為2.2%-26.9%，有報道數據的文獻中，均未見小GIST術後複發。作者認為小GIST在GIST診斷比例中呈現升高趨勢，整體預後好，如何在小GIST中鑒別出極少數具有惡性特征的GIST是未來的挑戰。

簡評：

題目很標題黨：Whatis the risk of malignancy of small GIST?答案卻很吐血：It is still an open question andwarrants further studies。讀完有點兒被欺騙的感覺。

小GIST偶然診斷率太高，這與胃腸道相關疾病發病率有直接關係，隨著胃鏡普查與人群就診意願的提高，小GIST的診斷率必然逐漸增高。不過老問題依舊是，如何鑒別惡性小GIST，作者的這篇文章顯然不如Jan月評北大人民醫院的研究有價值。

9. Contrast-enhanced (endoscopic) ultrasound and endoscopic ultrasound elastography in gastrointestinal stromal tumors.

Ignee A, Jenssen C, Hocke M, et al.

Caritas Hospital, Germany.

Endosc Ultrasound. 2017Jan-Feb;6(1):55-60.

研究通過62例消化道粘膜下腫物在增強超聲(CEUS)增強超聲內鏡(CE-EUS)檢查下的表現分析小GIST特征。研究納入4家中心的中上消化道來源的粘膜下腫物接受增強超聲內鏡或增強超聲檢查，並與超聲引導下的組織活檢或手術切除標本病理對比。結果顯示，62例中上消化道粘膜下腫物中，68%源於胃，27%源於小腸，3%源自食管，2%來自消化道外;81%接受了手術切除，其中，8%為平滑肌瘤，92%為GIST，GIST長徑62.6± 42.1mm，強化表現在GIST中的診斷敏感性、特異性、陽性預測率、陰性預測率及精確性分別為98%、100%、100%、93%、與98%，88%GIST可見病灶中心血供。作者認為，增強超聲與增強超聲內鏡可發現在大部分GIST中發現強化表現與血供區域，而在平滑肌瘤未能顯示，可借此區分GIST與平滑肌瘤。

簡評：

前兩期月評中也轉述了數篇報道粘膜下腫物的文章，本篇文獻中CE-EUS/CEUS對鑒別小GIST與平滑肌瘤的敏感性與特異性是最高的，並且提出了具體的指標，即強化與中心血供;臨床實踐中，對於小的粘膜下腫物，很難通過經皮的超聲造影去發現，而CE-EUS技術在我院尚未開展，不知兩項技術的聯合應用是否存在技術難題，如可行，將對區分上消化道粘膜下腫物的鑒別診斷提供重要的檢查方法，畢竟平滑肌瘤與小GIST的生物學行為及處理方式還是存在區別的。

10. Genetic polymorphisms as predictive biomarker of survivalin patients with gastrointestinal stromal tumors treated with sunitinib.

Kloth JS, Verboom MC, Swen JJ, et al.

Department of Medical Oncology, ErasmusMC Cancer Institute, The Netherlands

Pharmacogenomics J. 2017 Jan 24.

研究評估單核苷酸多態性與舒尼替尼療效的相關性，127例接受舒尼替尼治療的轉移性GIST中，進行了與藥代/藥效學相關的49個SNPS檢測，攜帶POR rs1056878基因TT型的GIST獲得更長的PFS(HR 4.310，P = 0.008)，SLCO1B3 rs4149117中T等位基因、SLC22A5單倍體CCC-CCC等位基因、IL4 R單倍體GC-GC 等位基因是OS的正性預測因子，三個基因的聯合檢測對OS的預測作用更高，這種相關性有助於選擇舒尼替尼治療獲益的GIST人群。

簡評：

對比體細胞突變，胚係突變在GIST研究中受到的重視不足，既往有報道基因多態性與伊馬替尼療效存在相關性，本研究可能是首篇基因多態性與舒尼替尼治療獲益的分析，由於東西方患者種族的差異，可能會出現如腸癌中UGT1A基因多態性表現不同的情況，因此，如果國內想引用本文數據指導患者舒尼替尼治療，建議重新進行國人的相關基因多態性分析。

文獻綜述

1. What is changing in the surgical treatment of gastrointestinal stromal tumors after multidisciplinary approach? A comprehensive literature's review.

De Simone B, Ansaloni L, Sartelli M, et al.

Department of Emergency andTrauma Surgery, University Hospital of Parma, Italy.

Minerva Chir. 2017 Feb 14.

研究通過文獻回顧評估在MDT模式下引入TKI術前與術後治療後GIST手術方式的改變，檢索了Cochrane Library、MEDLINE、EMBASE2015年12月31日之前的英文文獻，作者認為，腫瘤內科醫生、放射科醫生、外科醫生需進行MDT討論，在術前治療、或姑息治療後，以根治為最終目的情況下，決定原發病灶的手術方式;腹腔鏡手術對於小GIST是安全與可行的，但在較大GIST中的應用仍存在爭議;TKI術前治療可減小腫瘤負荷、降低手術並發症，在部分病例，可將不可切除病例轉化為可切除;伊馬替尼輔助治療可消除微小轉移病灶、降低複發率。

簡評：

很遺憾暫時沒能查找到這篇文獻的原文，無法了解到諸多細節內容，比如TKI的應用，使多少十二指腸與直腸GIST患者避免了髒器切除而改為了局部切除?是否有低位直腸GIST患者也可采取直腸癌的“wait and see”的模式?當然，GIST依據基因分型可分為生物學行為完全不同的10餘種亞型，單一治療方式不適合全部患者，記得Jan月評中，來自Dana&Farber的研究顯示對於兒童野生型GIST，複發後二次手術無法改善生存，這樣的觀點無論對與否，都代表了未來GIST依據基因分型選擇不同治療模式的個體化方向。

經典個案

1. Giant gastric gastrointestinal stromal tumor withsevere peritoneal dissemination controlled by imatinib therapy followingdebulking surgery: a case report.

Fukuda S, FujiwaraY, Wakasa T, et al.

Department of Gastroenterological Surgery, Kindai University Nara Hospital, Japan.

J Med Case Rep.2017 Feb 7;11(1):33.

49歲女性，以食欲不振、腹部不適、發現腹部腫物伴體重下降就診，血常規檢查輕度貧血，胃鏡顯示胃體後壁隆起型改變，CT顯示胃後壁與胰腺之間長徑22cm腫物，腫物由胃左動脈分支供血，胃周多發淋巴結腫大，考慮GIST或其它軟組織肉瘤，因腫瘤進展快速，直接采取了手術切除，術中大小網膜、腸係膜多發轉移結節與少量腹水，完整切除原發病灶並切除肉眼可見全部轉移結節，病理診斷胃GIST，腹膜轉移，CD117+，核分裂像>150/50HPF，術後CT仍可見部分腹腔播散結節，接受伊馬替尼400mg/天治療，9個月後CT提示腹膜結節顯示不清，目前術後12個月，未見進展。

簡評：

對於伴有巨大腫瘤負荷但未合並嚴重並發症的轉移性GIST，減瘤手術的價值有很大爭議，簡單歸納一句話：有理論依據，無高級別證據。手術聯合伊馬替尼的前瞻性研究全球有三個：澳洲研究還沒開始就結束了，意大利帥哥教授Gronchi的研究也沒能因自己的“帥”招募到更多受試者而夭折，隻有國內師英強教授與周燁教授團隊的研究完成了最終報道，初步顯示晚期GIST伊馬替尼治療有效後接受手術可能改善OS，這篇國內研究也在本文中被引用。個人意見：轉移性GIST，伊馬替尼治療後如可行R0切除，即推薦，如僅可行減瘤術，則不推薦，合並並發症者除外。

2. MR imaging features of anal gastrointestinal stromal tumor (GIST).

Duarte AL, Fouassier S, Herédia V.

Department of Radiology, Hospital do Espírito Santo de Évora, Largo Senhor da Pobreza, Portugal.

Diagn Interv Imaging. 2017 Feb 7.

75歲女性，發現左側盆腔無痛性腫物，MRI發現源於肛管的實性、邊界清晰、單葉、外生型腫物，T2像發現腫瘤呈異質性並壓迫周圍組織，T1加權壓脂像顯示腫瘤不均勻強化、邊緣強化與中心非強化囊變壞死區域，未見瘺道與增大淋巴結，患者接受手術，術後病理證實為GIST。然後作者balabalabala說了一些大家都耳熟能詳的GIST常見診斷與藥物治療的常規。