2017年3月4日下午，在POST ASCO GI會議的“臨床研究新進展”專場中，來自第三軍醫大學西南醫院梁後傑教授圍繞2017年ASCO-GI的最近進展和研究進行了分享和解讀。

免疫治療相關的熱點研究

Michael J. Overman指出CRC是全球第四大癌症相關死因，約4%的mCRC患者由於DNA錯配修複係統缺陷(dMMR)出現微衛星不穩定性高表達，而這些患者對化療的敏感性比MMR正常(proficient)患者更差;dMMR/MSI-H CRC與腫瘤新抗原和腫瘤浸潤淋巴細胞水平的升高以及免疫細胞中的檢查點調節因子(包括PD-1/PD-L1在內)的上調相關。

CheckMate 142是一項評估Nivolumab+/-Ipilimumab治療轉移性dMMR/MSI-H CRC療效和安全性的Ⅱ期研究，結果顯示：Nivolumab單藥治療dMMR/MSI-H mCRC患者的疾病緩解和疾病控製持久，可獲得長期生存[12個月總生存(OS)達73.8%];無論腫瘤或免疫細胞PD-L1表達如何，無論BRAF或KRAS突變狀態以及是否有Lynch綜合征病史，均觀察到緩解;nivolumab耐受性良好，安全性特征與既往實體瘤中的研究報告一致，沒有觀察到新的安全性事件;患者自述結果分析顯示功能、症狀和生活質量方麵有臨床意義的改善;這些結果提示nivolumab可成為複治dMMR/MSI-H晚期CRC患者的新的標準治療。

Howard S. Hochster等開展一項開放標簽的多中心Ⅰb期研究，比較atezolizumab(阿特朱單抗)聯合貝伐珠單抗用於高MSI的mCRC患者的療效及安全性。結果顯示，atezolizumab中位治療持續時間為13.5個月(範圍2-23)，聯合貝伐珠單抗為10.1個月(範圍2~22)，atezolizumab+貝伐單抗通常耐受良好，有可控的安全譜，無治療相關5級事件，最常見的副作用為乏力、腹瀉及蛋白尿。在既往多次治療MSI-H的mCRC患者中，atezolizumab聯合貝伐珠單抗治療顯示了很好的抗腫瘤活性。在對該聯合療法有應答的患者中，該應答似乎是可持續的[中位無進展生存期(PFS)>12個月]。本研究仍在進一步的隨訪中。

靶向治療相關的熱點研究

由於mCRC患者中BRAF突變約占10%，與較差的預後相關，單用抗BRAF治療反應率較低;研究數據提示抗BRAF聯合抑製MAPK通路(anti BRAF+ anti MEK and/or anti EGFR)效果較好。Mario Uccello總結英國Sarah Cannon研究中心關於BRAF±MEK抑製劑治療BRAF突變型mCRC的治療經驗。

彙總2012年6月至2016年8月間接受治療的不同I期研究中治療劑量下抗BRAF單藥治療(A組)或聯合MEK抑製劑(B組)的BRAF突變型mCRC患者資料進行分析，結果指出本隊列患者接受BRAF+/-MEK抑製劑治療後安全性良好;聯合組觀察到良好的抗腫瘤活性(DCR 55%;中位PFS 3.73個月);與既往文獻數據一致，該發現支持進一步在V600陽性mCRC患者中開展聯合MAPK抑製劑的研究。

既往研究指出 BRAFV600E突變結構性激活MAPK信號傳導，而Vemurafenib雖然是BRAFV600E特異性抑製劑，但vemurafenib單藥或西妥昔單抗聯合標準化療的療效均很有限。於是，Scott Kopetz開展伊立替康聯合西妥昔單抗±Vemurafenib(威羅菲尼)治療BRAF突變型mCRC隨機研究(SWOG S1406)。結果發現，vemurafenib聯合西妥昔單抗和伊立替康的治療改善BRAF突變型CRC患者的PFS(Vemurafenib+西妥昔單抗+伊立替康4.4個月對西妥昔單抗+伊立替康2.0個月)。主要毒性是中性粒細胞減少、貧血和惡心，這些毒性的發生率與藥物暴露持續時間的延長相關。Vemurafenib可增加西妥昔單抗聯合伊立替康治療BRAF突變型CRC的敏感性，與多個臨床前研究結果一致。對於這類罕見且惡性程度很高的CRC亞型而言，還需要更多諸如此類的創新治療手段。

Herbert Hurwitz開展的一項多中心、開放標簽、ⅡA期研究：帕妥珠單抗+曲妥珠單抗用於HER2 擴增或過表達的mCRC患者：MyPathway中期數據。帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗雙重阻斷HER2的非化療方案對於既往接受多次治療的HER2擴增/過表達mCRC患者有效。客觀有效率(ORR)為38.2%且緩解持久[部分緩解(PR)患者中位PFS為10.3個月，CBR為50.0%]。帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗在KRAS野生型患者中活性比KRAS突變型更高。盡管右側結腸腫瘤的緩解率(12.5%)低於左側結腸腫瘤(42.9%)和直腸腫瘤(45.5%)，右側結腸腫瘤KRAS突變率更高(62.5%對7.1%對27.3%)。

Hans-Joachim Schmoll, CHARTA：FOLFOX+貝伐珠單抗±伊立替康

治療晚期CRC–AIO隨機Ⅱ期研究的最終結果

研究達到主要終點，9個月PFS率顯著提高;RR和PFS改善程度與TRIBE研究相似，盡管沒有達到顯著性，但有可能是由於患者的淋巴結分期更低所致;在所有臨床和分子學亞組患者中獲益相當;FOLFOXIRI/BEV耐受性良好，治療相關性死亡發生率僅0.8%;這些數據進一步支持了4藥方案的優效性(FOLFOX/BEV[CHARTA] & FOLFIRI/BEV[TRIBE]);計劃對所有四項研究開展薈萃分析。

Masato Nakamura關於XELIRI±貝伐珠單抗對FOLFIRI±貝伐珠單抗二線治療mCRC的多國隨機Ⅲ期研究：亞洲XELIRI項目(AXEPT)的安全性分析

亞洲XELIRI項目(AXEPT)是一項東亞地區合作的開放性隨機Ⅲ期臨床研究，旨在表明XELIRI(+貝伐珠單抗)作為mCRC患者的二線化療方案非劣效於FOLFIRI(+貝伐珠單抗)的標準治療方案。結論顯示，FOLFIRI和XELIRI均安全且耐受良好;FOLFIRI組觀察到更多3/4級不良事件;FOLFIRI組觀察到更多白細胞減少和中性粒細胞減少事件;手足綜合征在XELIRI組中更常見;加用貝伐珠單抗並未改變FOLFIRI和XELIRI的安全性。

結直腸癌解剖學位置相關的熱點研究

直腸癌與左側結腸癌的分子差異：結直腸癌是一組具有不同遺傳學改變和臨床行為特征的異質性疾病。CRC被分為4類具有不同特征的共識分子亞型(CMC)。CMS 1-4型腫瘤具有不同的致癌通路和遺傳學模式。近期CALGB 80405研究的回顧性分析顯示左側結腸腫瘤對靶向治療的療效與右側結腸腫瘤不同，很可能是分子學差異所致。在CALGB80405研究中，直腸癌被包含在左側腫瘤中進行分析，然而直腸癌和左側結腸腫瘤間的分子學差異尚不得而知。研究回顧性分析2009-2016年間1730個CRC腫瘤的特征，結果顯示，CRC是一個從右側到左側具有連續分子學改變的腫瘤，而並非可以明確清楚區別界限的腫瘤。直腸癌的分子學特征與左側結腸癌不同，左側結腸癌微衛星不穩定性發生率及腫瘤突變負荷均較高，直腸、乙狀結腸和降結腸腫瘤的HER2過表達或擴增發生率之間沒有顯著性差異。臨床研究應根據患者的原發腫瘤部位(右側對左側)以及分子學特征進行分層。本研究局限性在於是一項回顧性分析，包括放化療在內的治療作用未進一步分析，由於缺少明確腫瘤部位信息而排除了很多樣本，所分析的腫瘤可獲得的臨床信息有限。

部位對早期結直腸癌解剖學部位的預後價值探討

12基因Oncotype Dx®結腸癌：結腸癌複發評分結果是基於7個癌症基因表達的量化分析，這7個基因與1851例患者無複發間隔(RFI)一致且顯著相關;這7個基因包括細胞周期組(Ki-67,MYBL2,C-MYC)和基質組(FAP,INHBA,BGN)以及GADD45B。來自QUASAR研究和另兩項研究1436例Ⅱ期結腸癌患者提供的組織分析驗證了預設的複發評分基因體係結果。而人類結腸癌幹細胞的特征是細胞表麵ALCAM表達水平高，缺乏CDX2表達的腫瘤以ALCAM表達水平高、病理學分級高和惡性程度更高的自然史為特征。在獨立評估和驗證數據集中，CDX2陰性腫瘤的複發風險顯著高於CDX2陽性腫瘤，CDX2陰性腫瘤患者可獲益於輔助化療，不僅見於Ⅲ期腫瘤，也見於Ⅱ期腫瘤(輔助化療存爭議)。本研究旨在評估12基因Oncotype Dx評分和/或CDX2狀態與原發腫瘤部位是否相關，評估腫瘤部位是否可反映Ⅱ期CRC的不同預後以及該模式是否也適用於Ⅲ期CRC。研究顯示在MMR-PⅡ期CRC中，右側結直腸癌的預後比左側腫瘤更差。CDX2缺乏表達與更高的Oncotype評分相關。原發腫瘤部位是複發風險評估和考慮輔助治療的預後因素，然而並未證實具有預測價值。仍需要更多研究來驗證腫瘤部位在輔助治療中所扮演的角色。

原發腫瘤部位對FOLFOX4+/-西妥昔單抗一線治療RAS野生型mCRC的III期TAILOR研究結果的影響。既往報導了隨機III期TAILOR研究中西妥昔單抗聯合FOLFOX-4一線治療RAS野生型mITT患者顯著改善PFS/OS/ORR。TAILOR腫瘤部位亞組分析結果驗證了原發腫瘤部位的預後價值，同時驗證了對於左側RAS野生型mCRC患者，使用FOLFOX時增加西妥昔單抗在PFS/OS/ORR上有獲益。然而，由於本研究中右側腫瘤治療組間基線特征不均衡且右側腫瘤患者樣本量少，因此在解讀右側腫瘤患者的治療結果時需謹慎。