挽救化療後行自體幹細胞移植(ASCT)是rrHL的標準治療。在上述治療失敗的情況下，可以使用CD30單抗(Brentuximab vedotin， BV)進行治療。近期，BV被批準用於的ASCT後高危rrHL患者的鞏固治療。盡管BV在ASCT治療失敗的患者中的治療總體有效率(ORR)為75%，但是中位的緩解時間僅為6.7個月。一項研究回顧性分析了來自兩個I期臨床試驗中20例未接受ASCT的rrHL患者，包含18例拒絕ASCT或因化療抵抗不適合ASCT的患者，BV的有效率僅為30%。

pembrolizumab是一種高度選擇性的人源化的IgG4/к型抗體，pembrolizumab通過阻斷PD-1與PD-L1的相互作用發揮其抗腫瘤作用，現有的數據顯示，pembrolizumab治療效果明顯且具有較高的安全性，已被批準用於多種腫瘤的治療。Pembrolizumab在2到10mg/kg的劑量範圍內療效相近，因此，在藥代動力學研究的基礎上，pembrolizumab的推薦使用劑量為200mg，每3周一次。

前期的Ib期臨床研究顯示，pembrolizumab在rrHL 中的治療有效率為65%。鑒於ASCT及後續治療後失敗的或不適合ASCT的rrHL患者的治療手段亟待提高，研究者設計了一項II 期臨床試驗，研究根據患者之前接受的治療以及移植與否將所有患者分為3個隊列，係統評估了pembrolizumab在3組患者中的安全性和有效性。

研究方法

該研究納入的患者包括以下三組：1. 接受ASCT和隨後的BV治療後進展的患者(隊列1) 2. 接受挽救治療和BV治療後進展的患者(因化療抵抗故不適合做ASCT)(隊列2)3. 接受了ASCT但未接受BV後進展的患者(隊列3)。所有患者接受每3周一次200mg的pembrolizumab治療，治療時間為兩年，隻有在確定的疾病進展(PD)、難以耐受的毒性或研究者決定停藥的時才可以中段治療。對於完全緩解(CR)的患者，最低用藥時間為6個月(必須在明確CR後使用2次以上的pembrolizumab)。值得注意的是，對於首次出現疾病進展(PD)的患者，在臨床穩定和研究者的批準的情況下可以繼續治療。

研究結果

在2015年6月至2016年3月之間，研究共入組了210例患者(隊列1： 69人，隊列2： 81人， 隊列3：60人 )。全體患者的ORR為69.0%(95%CI， 62.3%-75.2%)。完全緩解率(CRR)為22.4% (95% CI，16.9% -28.6%)。 對於不同的隊列而言，隊列1的ORR為73.9% (95% CI， 61.9%- 83.7%)，隊列2的ORR為64.2% (95% CI， 52.8% -74.6%)，隊列3的ORR為 70.0% (95% CI， 56.8% to 81.2%)。在所有的患者中，超過90%的患者出現了腫瘤負荷的下降(主要出現在首次評估，圖1)。對於一線治療耐藥的73例患者(原發耐藥)的中的ORR要顯著高於隊列2中患者的ORR 64.2% (95% CI， 52.8% -74.6%)。除此之外，在對所有前期治療均耐藥的23例患者中，ORR仍高達56.5% (95% CI， 34.5% to 76.8%)。

圖1. 腫瘤負荷下降及療效持續時間(A.全體患者， B.隊列1， C. 隊列2， D. 隊列3)

在全體患者中，中位的緩解持續時間(DOR)仍未達到，在6個月時，總生存(OS)率99.5%，無進展生存(PFS)率為72.4%。中位OS沒有達到，僅4例患者死亡。從研究開始至今，仍然有97(46.2%)例患者在使用pembrolizumab，全體患者中9個月的OS率和PFS率分別為97.5%和63.4%。

研究者同時分析了生物標誌物與療效之間的關係。在可以分析的177例患者中，有176例患者PD-L1陽性。研究者將PD-L1的表達根據強度(0-3)、膜染色以及組織細胞染色進行分類。值得注意的是，在所有患者中90.4%的患者具有最高強度的PD-L1的表達，此外PD-L1的強度越高，治療有效率似乎亦越高(圖2)

圖2：PD-L1的表達與療效之間的關係(A. PD-L1表達強度，B.膜染色，C.組織細胞染色)

在安全性方麵，最常見的治療相關的不良反應(TRAEs)為甲狀腺功能低下(12.4%)和發熱(10.5%)。最常見的3/4級的TRAEs為中性粒細胞減少(2.4%)，呼吸困難(1%)和腹瀉(1%)。9例(4.3%)患者因TRAEs而停止治療，26例患者(12.4%)因TRAEs而出現了治療方案的變動。

討論及結論

作為一項II期臨床研究，該研究的結果為PD-1抑製劑pembrolizumab在cHL中的應用提供了更高的證據級別，盡管前期的研究表明PD-1抑製劑nivolumab治療ASCT和BV治療後複發的患者緩解率很高，但不同於nivolumab研究的之處是，在本項研究中，本項研究納入了隊列2(接受挽救治療和BV治療後進展，化療抵抗不適合ASCT)的患者以及隊列3(接受了ASCT但未接受BV後進展的患者)這些研究對象， 這些在nivolumab的研究中沒有包括。除此之外，盡管ORR方麵，nivolumab與pembrolizumab兩者接近，但CRR方麵，pembrolizumab(22%)要高於nivolumab(9%)。除此之外，pembrolizumab的輸注反應顯著低於nivolumab。

因此，pembrolizumab治療rrHL具有較高的緩解率且安全性較好，為rrHL的治療提供了新的治療手段。

點評：

pembrolizumab治療rrHL治療取得了較好的治療效果，與CD30單抗BV不同的是，perbrolizumab治療rrHL的療效持續時間長，除此之外，不管對於化療敏感或抵抗的患者，perbrolizumab療效相當，而CD30對於化療抵抗的患者則療效較差。研究的出彩之處在於，納入了隊列2和3兩組患者，並同時證實pembrolizumab在這兩組患者中的有效性，為pembrolizumab用於這部分患者的治療提供了依據，可以說是擴大了適應症，盡管作者指出pembrolizumab相對於nivolumab具有一些優勢，包括CRR較高等，但是仍然需要隨機對照的臨床試驗進行驗證。

原始出處：

Chen R， Zinzani PL， Fanale MA，et al. Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017：JCO2016721316.