副瘤綜合征是惡性腫瘤相關的，一係列不與原發和轉移灶直接相關的，臨床紊亂相關綜合疾病。

        根據現在的理解來講，這些疾病是因為：

腫瘤釋放的功能性的多肽或者激素；

或

在正常宿主細胞和原定以腫瘤細胞為靶標的細胞之間造成了不恰當的交叉免疫反應。

肺癌相關副瘤綜合征的超大綜述，參考了326篇文獻，

        2014年8月，World Journal of Clinical Oncology發表了一篇關於彙集了關於內分泌係統、神經係統、皮膚、風濕病、血液係統、泌尿係統、眼病、凝血係統8個部分全麵、詳盡的介紹了副瘤綜合征。

        下麵為該綜述的第1部分(最大篇幅部分)——內分泌係統副瘤綜合征的最重要三個疾病的介紹。

        肺癌細胞有可能合成、分泌功能性多肽或激素。這些物質可以引起一係列的內分泌綜合征。

        現在有很多副瘤綜合征的診斷標準。但是，所有這些標準對一個特定患者有可能不適用。

        特別是，有些腫瘤組織中存在的激素不必要進行臨床診斷，而且一些副瘤綜合征尚未報道。

最常見的內分泌係統副瘤綜合征為高鈣血症（HHM）、抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）和異位庫欣氏綜合征（ECS）。

HHM

        惡性腫瘤相關高鈣血症(HHM)在肺癌初診時的發現率為2%-6%，在治療過程中逐漸升高至8-12%。HHM最常見於鱗癌，據報道稱發生率為23%。

        肺癌患者中，HHM的主要機製為：

高鈣血症；

骨轉移灶溶骨性活躍程度上升。

        肺癌引起的HHM占所有肺癌患者高鈣原因的46-76%。盡管研究報道了HHM發病有4個機製，其主要機製為腫瘤分泌的甲狀旁腺素相關蛋白(PTHrP)。腫瘤分泌直接異源的甲狀旁腺素(PTH)也有少量報道。

        盡管在惡性淋巴瘤會經常分泌異源性1,25-二羥維生素D3，但是肺癌並沒有相關報道。

        另一個HHM的機製可能是粒細胞集落刺激因子(G-CSF)介導相關。長效的G-CSF可以刺激破骨細胞骨的吸收，促進破骨細胞前體數量上升。

PTHrp在氨基末端，與PTH有同源性，都可以與PTH/PTHrP受體結合。結合後，在調節骨溶解和腎的鈣鹽/磷酸鹽水平上有著相同的效果。

        但是，和PTH不同的是，PTHrp不增加α-羥化酶的活性和1，25-維生素D3的分泌。

        在兩種高鈣血症的移植瘤模型中，抑製EGFR通路可以減少血漿PTHrP水平和鈣的聚合。

        刺激EGFR的雙調蛋白可以在鱗癌細胞中造成PTHrP的含量升高。並且，在動物模型中，重構鱗癌細胞的雙調蛋白-EGFR信號係統可以導致HHM和快速的溶骨性改變。

        HHM常見於腫瘤負荷較高的患者中。所以，在疾病發展過程中其發生率更高。高鈣血症的肺癌患者預後很差，中位OS隻有1-3個月。

高鈣血症的臨床特點包括循環係統影響（口渴、多尿、脫水和腎衰），消化道改變（厭食、惡心、嘔吐、腹痛、），神經改變（疲乏、肌肉無力、反應遲鈍/困惑、嗜睡、便秘），精神表現（抑鬱、焦慮、認知障礙）。

        這些症狀的嚴重程度與患者基線的腎功、神經係統狀況、HHM進展的速度和程度有關。

        高鈣血症也可能造成胰腺炎的發生，不常見但是很嚴重。

        如果沒有鈣離子的檢驗手段，由於存在白蛋白，總鈣量(包括結合和非結合鈣)應該應用如下的公式進行修正計算：

總鈣量= 測量鈣量 (mg/dL)+[0.8 × (4.0-白蛋白濃度) (mg/dL) ]。

        該公式對於同時檢測鈣離子和白蛋白濃度非常重要(大多數患者的白蛋白濃度均低於4.0mg/dL)。

        0.8的常數是為了在血漿白蛋白含量很低的情況下，避免高鈣血症的程度被高估。

治療方麵，盡管治療副瘤綜合征最好的方法是控製腫瘤，但是應用常規含鹽水的補液應作為首選治療。

        補液可以糾正脫水，增加腎小球濾過率，減少腎小球對鈣的重吸收。

        不推薦常規給予所有高鈣血症的患者髓袢利尿劑，雖然這類藥物可以抑製腎髒對鈣鹽的重吸收。

對於給予患者在足夠補液之後脫水和高鈣血症狀況繼續惡化的患者，可以給予髓袢利尿劑。

        唑來膦酸、帕米膦酸等雙膦酸鹽也廣泛的應用，因為他們可以對破骨細胞介導的骨溶解起到抑製作用，並且毒性很低。

在輸注雙膦酸鹽後，血鈣水平經常會在2-4天內下降，4-7日後降至最低點，一般治療效果可以持續3周左右。恢複至正常血鈣水平的時間與治療前PTHrP水平呈正相關。

        雙膦酸鹽的主要副反應為腎功異常和下頜骨壞死。下頜骨壞死與局部血流減少有關，也會導致疼痛、水腫、牙齒鬆動和骨頭暴露等。

        降鈣素為初始治療的較為有用的輔助藥物，可以抑製骨溶解，增加腎髒對鈣鹽的排放。降鈣素的效果非常迅速，但是隻是局部和臨時的。

        地諾單抗是以一個核轉錄因子κB 配體為靶點的單克隆抗體，在骨轉移患者中對於延緩或阻止骨相關事件(SREs)的發生的效果優於唑來膦酸，並且耐受性良好。

地諾單抗治療HHM的Ⅱ期臨床試驗現在正在進行中。

SIADH

        抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)的臨床表現為等容量性低滲性低鈉血症，可能出現的特點為：

在沒有利尿藥物的作用下，血漿滲透壓降低，尿滲透壓非正常性升高；

腎上腺素分泌不足；

心衰；

肝硬化；

甲狀腺功能減退。

        SIADH多見於小細胞肺癌中，發生率大約為7%-16%。

        將近70%的腫瘤相關SIADH發生在小細胞肺癌中(SCLC)。在非小細胞肺癌(NSCLC)中也見有病例報道。

        SCLC的分期與SIADH發生率不相關。伴有低鈉血症的SCLC患者與正常血鈉水平的SCLC患者相比預後較差。

        在一項入組了接受2周期以上化療的61名患者的研究中，血鈉水平未升至正常的患者預後更差。

        非ADH介導的低鈉血症，包括攝入鈉鹽不足，由於藥物腎髒毒性導致鈉鹽流失，輸注低滲液體應與SIADH造成的低鈉血症相鑒別。

心房肽（ANP）水平的上升導致的副瘤低鈉血症也有報道，大多數SCLC細胞係都會分泌ANP。

        在23個SCLC細胞係中，70%(16/23)會升高ANP水平，隻有8.7%(2/16)的細胞係ADH水平上升，這2個細胞係ANP水平也上升。

        在11SCLC低鈉血症患者來源的細胞係中，9個表達ANP mRNA，7個表達ADH mRNA，5個均有表達。

        其它研究也發現在SIADH患者中ANP水平也有一定上升。

        再加上，當低鈉血症應用禁水或去甲金黴素糾正的時候，血漿ANP水平也會降至正常水平。

SIADH的症狀與低鈉血症發展的速度和程度密切相關，主要症狀有：頭痛、疲乏、肌肉無力、記憶力下降。

血鈉水平低於125mEq/L時，尤其是在48小時內形成，可以引起精神障礙和情感狀態的變化、意識喪失、癲癇，甚至死亡。

如果低鈉血症進展緩慢，神經係統的並發症出現可能性較小。

        對於SIADH最有效的治療方法也是治療腫瘤本身。針對SCLC的化療可以對於80%以上的臨床表現出SIADH的患者症狀緩解。

        但是SCLC複發後，60-70%的患者也會有SIADH發生。化療後的腫瘤溶解也與某些突然出現的SIADH相關。

        除了針對腫瘤的直接治療外，也應根據血鈉水平進行其它支持治療。對於SIADH的管理無循證醫學證據。所以SIADH管理的推薦基於專家的觀點。

禁水（＜1L/d）是輕度、無症狀的SIADH的一線治療；

也可以讓患者服用鹽膠囊幫助糾正低鈉狀態。

對於危及生命的、或急性、嚴重，有症狀的低鈉血症患者來說，可給予3%的高滲鹽溶液進行治療。

最初幾個小時可以大概以1ml/kg•h的劑量速率給藥。

        SIADH患者尿滲透壓一般比生理鹽水高，所以輸注生理鹽水可能導致遊離水量的增大，進一步使低鈉血症惡化。

去甲金黴素證實治療SIADH有效

        針對這一問題，一種抗生素，。去甲金黴素可以減少腎細胞對ADH的反應，導致腎髒尿濃縮水平的可逆性降低。

        ADH受體拮抗劑，如考尼伐坦(靜脈)、托伐普坦(口服)也能有效治療SIADH。

        在腎集合管中，ADH拮抗劑可以與受體結合，導致遊離水排出率升高。

        盡管托伐普坦治療SIADH的敏感度很高，但是美國FDA2013年禁止了該藥品的應用，原因是其有潛在致死性肝髒毒性的風險。

        ADH拮抗劑其它不良反應還包括惡心、嘔吐、注射點反應等。這類藥物隻有在液量限製失敗時才推薦使用。

如果可能的話，像阿片類、一些抗抑鬱藥、長春堿類、順鉑均可以加重SIADH，推薦停藥。

ECS

        異位庫欣氏綜合征(ECS)大多數因為非垂體組織的促腎上腺皮脂激素(ACTH)的不可控分泌，導致皮質醇過多而引起。

        ECS占整個庫欣氏綜合征(CS)的12%。由於促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)分泌而發病的ECS概率很低，僅有在SCLC患者中有幾例報道。

        接近50%的ECS患者為肺神經內分泌腫瘤，占到36-46%;SCLC患者占8-20%。

        盡管免疫反應性的ACTH在幾乎所有肺癌組織中均能檢測到分泌，在SCLC中，ECS的發病率(臨床症狀明顯)為1.6-4.5%。在NSCLC中，ECS病例鮮有報道。

ECS的臨床表現為滿月臉、痤瘡、皮膚紫紋、近端肌肉無力、周圍水腫、高血壓、代謝性堿中毒合並低鉀血症等等。

幾乎所有ECS患者均有低鉀血症，大多數合並高血糖。

        但是SCLC繼發的ECS很少有標準的CS表現。主要一個原因可能是由於SCLC的侵襲性，患者暴露在過量ACTH水平下的時間其實較短。

        有ECS的SCLC患者與沒有ECS患者相比預後差。

        如果需要診斷肺癌患者患ECS，必須與像應用激素過多等原因造成CS症狀的患者相鑒別。

        為了檢測的有效性，內分泌協會的臨床實踐指南中推薦了對於患者CS的診斷標準：

至少進行2次尿遊離皮質醇的檢測高於正常；

2次深夜唾液遊離皮質醇檢測（23:00-0:00或睡覺時間，大於145ng/dL）;

1mg 過夜地塞米鬆抑製試驗（23點或0點給藥，23點或0點，8點或9點進行2次血液皮質醇檢測，濃縮大於1.8ug/dL），或者一些患者可給予2mg 48小時地塞米鬆抑製試驗。

如果這些化驗其中之一出現了結果不正常，就需要請內分泌專家會診。

        對於高劑量(8mg)地塞米鬆試驗，尿或血漿的血漿皮質醇抑製水平大於50%可診斷為CS，敏感率為84%-89%。

        CT也對ECS的確診有輔助幫助作用。In-111奧曲肽掃描能檢測到CT不能檢測到的來源，可以提供進一步的支持診斷。

        ECS的理想化治療是腫瘤的根治性切除。除了對肺癌的治療之外，皮質醇分泌的直接抑製也可以對ECS起到較好的治療作用。

        酮康唑、美替拉酮、依托咪酯、米托坦和米非司酮可以減少循環血中糖皮質激素的含量。

在這些藥物中，酮康唑的不良反應是最小的，盡管有些惡心和肝髒毒性。

        另一個選擇是奧曲肽，可以阻止ACTH的釋放，盡管不是人人均有效。

當這些藥物均沒有用時，可以考慮雙側腎上腺切除。

        ECS患者的預後與腫瘤病理和皮質素升高水平相關，因為2個因素均可以導致死亡。

        大多數因為SCLC出現ECS的患者均分期較晚，並且對化療反應較差。

        信源：Paraneoplastic syndroms associated with lung cancer, World Journal of Clinical Oncology