腫瘤

2017年5月Cell期刊不得不看的亮點研究

作者:佚名 來源:生物穀 日期:2017-06-02
導讀

         2017年5月31日/生物穀BIOON/---5月份即將結束了,5月份Cell期刊又有哪些亮點研究值得學習呢?小編對此進行了整理,與各位分享。

關鍵字:  癌症 

        2017年5月31日/生物穀BIOON/---5月份即將結束了,5月份Cell期刊又有哪些亮點研究值得學習呢?小編對此進行了整理,與各位分享。

        1.Cell:皮膚中的調節性T細胞促進毛發再生

        doi:10.1016/j.cell.2017.05.002

        在一項新的研究中,來自美國加州大學舊金山分校的研究人員通過開展小鼠實驗發現作為一類通常與炎症控製相關聯的免疫細胞,調節性T細胞(regulatory T cell, Treg)直接觸發皮膚中的毛囊幹細胞分化,從而促進健康的毛發生長。他們發現,若缺乏這些免疫細胞,這些幹細胞就不能夠再生毛囊,從而導致脫發。相關研究結果於2017年5月25日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Regulatory T Cells in Skin Facilitate Epithelial Stem Cell Differentiation”。論文通信作者為加州大學舊金山分校皮膚病學助理教授Michael Rosenblum博士。

        在這項新的研究中,Rosenblum團隊發現多種證據提示著Treg在觸發毛囊再生中發揮著重要的作用。

        首先,成像實驗揭示出Treg與駐留在毛囊內的幹細胞存在著密切的關係,允許這些幹細胞再生:當具有休息和再生周期的毛囊進入生長階段時,簇集在毛囊幹細胞周圍的有活性的Treg數量通常增加了三倍。再者,僅在剃掉一塊皮膚後的頭三天內剔除皮膚中的Treg會阻斷毛發再生。在正常情形下,毛囊再生會在這三天內被激活。一旦這種毛囊再生已開啟,在三天後剔除Treg,這就對毛發再生沒有影響。

        Rosenblum團隊發現Treg在觸發毛發生長中的作用似乎與它們正常的抑製組織炎症的能力不存在關聯。相反地,他們發現Treg直接通過一種常見的被稱作Notch通路的細胞間通信係統觸發毛囊幹細胞激活。首先,他們證實相比於體內的其他地方,皮膚中的Treg表達異常高水平的Notch信號蛋白Jag1(Jagged 1)。隨後,他們證實剔除皮膚中的Treg會顯著地降低毛囊幹細胞中的Notch信號,而且利用覆蓋著Jag1的微珠替換Treg能夠恢複這些幹細胞中的Notch信號,因而成功地激活毛囊再生。

        2.Cell:CRISPR基因編輯技術可用於改良西紅柿品種

        doi:10.1016/j.cell.2017.04.032

        從它們碩大的果實以及緊密的枝幹來看,西紅柿的確是幾千年人為培育的成果。然而,許多單獨看來很有生產價值的性狀背後的基因突變結合在一起反而會產生不如人意的結果。

        來自冷泉港的遺傳學家Zachary Lippman與同事們在鑒定出了這些有意思的基因突變之後,希望利用CRISPR基因編輯技術對西紅柿進行改造,以提高其適應環境的能力以及產量。

        他們此前篩選了4193中不同的西紅柿品種,試圖找到與分支有關的類型。在這一篩選中,他們找到了兩類基因。這兩種基因合起來導致了分枝的過度形成,其中一個就負責關節的退化。相關結果發表在最近一期的《Cell》雜誌上。

        另外一個基因則是負責果實上方傘蓋狀葉子的形成。該性狀的具體作用目前並不清楚,但研究者們認為可能與果實的增重有關。

        在找到了這些基因之後,研究者們利用CRISPR基因編輯技術抑製了它們的功能。除了這兩個基因之外,另外一個負責開花數量的基因也接受了改造。在眾多的改造的排列組合中,作者發現其中有一部分品種的產量得到了增加。

        3.Cell:揭示大腦抵抗尼羅河病毒感染新方式

        doi:10.1016/j.cell.2017.03.011

        在一項新的研究中,來自美國華盛頓大學醫學院等研究機構的研究人員證實在西尼羅河病毒感染期間,在很多其他細胞類型中發現的一種生化自我摧毀觸發物似乎保護腦細胞的生命,這就意味著身體為了摧毀這種病毒和招募體內的防禦力量抵抗它的感染不是通過殺死腦細胞實現的。相關研究結果近期發表在Cell期刊上,論文標題為“RIPK3 Restricts Viral Pathogenesis via Cell Death-Independent Neuroinflammation”。

        已知這種自我摧毀觸發物是一種被稱作RIPK3的蛋白質,它在體內其他部位遭受感染或損傷期間會激活某種類型的細胞死亡。被感染的細胞以這種方式死亡是有助身體清除這種感染的一種保護性機製。

        然而,在西尼羅河病毒感染期間,腦細胞中的RIPK3激活並不導致它們死亡。這是因為它在中樞神經係統中的信號與在體內其他部位的細胞類型中的不一樣。它的大腦特異性作用提示著RIPK3在中樞神經係統中的功能並沒有在其他組織中觀察到。

        這些研究人員觀察到RIPK3通過招募趨化因子而對西尼羅河病毒在大腦中的存在作出反應。Daniels解釋道,這些趨化因子促進成功地清除西尼羅河病毒。它們吸引抵抗感染的白細胞過來。這些努力促進這種病毒從大腦中清除,而不是直接阻止這種病毒在腦細胞內增殖。相反,腦組織經曆一種炎症,從而限製西尼羅河病毒感染。

        4.Cell:首次發現抵抗埃博拉病毒的人廣譜性抗體

        doi:10.1016/j.cell.2017.04.037

        在一項新的研究中,通過分析2013~2016年埃博拉病毒爆發的一名存活者的血液,研究人員發現首個天然的人抗體能夠中和所有三種主要的致病性埃博拉病毒,並且保護動物免受它們的感染。這些發現可能導致人們開發出首個廣泛有效的埃博拉病毒藥物和疫苗。相關研究結果發表在2017年5月18日的Cell期刊上,論文標題為“Antibodies from a Human Survivor Define Sites of Vulnerability for Broad Protection against Ebolaviruses”。論文通信作者為Mapp製藥公司(Mapp Biopharmaceutical Inc.)抗體發現主任Zachary A. Bornholdt博士、阿爾伯特-愛因斯坦醫學院微生物學與免疫學教授Kartik Chandran博士和美國陸軍傳染病醫學研究所病毒免疫學主任John M. Dye博士。

        結合並中和特定病原體和毒素的單克隆抗體是埃博拉患者的最有希望的療法之一。然而,一個關鍵的問題是大多數抗體療法靶向僅一種特定的埃博拉病毒。比如,作為最為先進的療法,ZMappTM是三種單克隆抗體的混合物,僅作用於紮伊爾型埃博拉病毒(Zaire virus),但不能作用於兩種相關的也已導致重大流行病的埃博拉病毒:蘇丹型埃博拉病毒(Sudan virus)和本迪布焦型埃博拉病毒(Bundibugyo virus)。

        在早前的研究中,Bornholdt博士、Adimab 公司資深科學家Laura M. Walker博士已從2013~2016年埃博拉病毒流行病的一名存活者體內分離出349種不同的單克隆抗體。在當前的這項研究中,這個跨國研究團隊發現其中的兩種單克隆抗體:ADI-15878和ADI-15742,強效地中和組織培養物中的所有5種已知的埃博拉病毒的感染。這兩種抗體能夠保護已接觸過致命劑量的三種主要的埃博拉病毒:紮伊爾型埃博拉病毒、蘇丹型埃博拉病毒和本迪布焦型埃博拉病毒的動物(小鼠和雪貂)免受感染。

        追蹤研究證實這兩種抗體的作用機製是幹擾埃博拉病毒感染細胞隨後在它們內部增殖的過程中的一個關鍵步驟。當埃博拉病毒仍然存在於血液中時,這兩種抗體就接觸到這種病毒,結合到從它的表麵延伸出來的糖蛋白上。當抗體結合到埃博拉病毒上時,這種病毒附著到細胞上,進入該細胞內部的溶酶體中。這種病毒必須與溶酶體膜融合在一起才能逃到細胞的細胞質中,並在那裏增殖。然而,這兩種抗體阻止這種病毒逃出溶酶體,因此阻止它的感染。

        5.Cell:NLRP1基因突變導致過度激活的炎症和癌症易感性

        doi:10.1016/j.cell.2016.09.001

        根據新加坡科技研究局(A*STAR)研究人員領導的一項新的研究,一種免疫基因發生的突變會導致兩種炎性皮膚病。這一發現揭示出一種可能控製炎症的機製,而且提供進一步研究它的路線。相關研究結果近期發表在Cell期刊上,論文標題為“Germline NLRP1 Mutations Cause Skin Inflammatory and Cancer Susceptibility Syndromes via Inflammasome Activation”。

        2011年,新加坡科技研究局醫學生物學研究所Bruno Reversade實驗室及其合作者已發現導致多發性自愈性鱗狀上皮瘤(multiple self-healing squamous epithelioma, MSSE)的基因突變。MSSE是一種導致多種浸潤性皮膚瘤的疾病,不過這些皮膚瘤會自然消失。醫生們隨後與他們接觸以便試圖鑒定出一種類似疾病的遺傳基礎。Reversade說,“當我們觀察到第一個患有這種疾病的家庭時,我們原以為該疾病是MSSE。”然而,在2015年,他的實驗室已發現它是一種新的疾病,即多發性自愈性掌蹠癌(multiple self-healing palmoplantar carcinoma, MSPC)。在MSPC中,痛苦的病灶在手掌和腳表麵上形成,隨後在幾個月後會自然愈合。

        在研究MSPC的病因時,Reversade團隊與合作者發現具有類似MSPC的症狀的一個家庭,但是經診斷後,該家庭患上另外一種皮膚病,即家族性慢性苔蘚樣角化病(familial keratosis lichenoides chronic, FKLC)。在對幾名MSPC患者和幾名FKLC患者中的所有表達的基因進行測序之後,他們發現這兩種疾病是由基因NLRP1發生突變而導致的。在通常情形下,這種基因參與形成炎性體。炎性體是我們的免疫係統中的一種激活炎症的組分。

        Reversade團隊證實NLRP1是角化細胞最為突出的炎性體傳感器。在此之前,人們一般並不認為角化細胞是免疫細胞。Reversade說,“人類被角化細胞覆蓋著,從而提供一種與外部環境隔離開的保護性屏障。我們如今證實它們也以通過NLRP1激活炎性體的形式參與免疫反應。”

        當這種免疫反應發生偏差時,它導致MSPC和FKLC等疾病。活性的NLRP1分子彼此連接在一起來激活炎性體,而在正常情形下,這一過程受到NLRP1特定結構域的抑製。Reversade團隊證實導致MSPC和FKLC的基因突變破壞這些結構域,從而使得NLRP1更容易被激活,從而導致異常的炎症。

        6.Cell:重大發現!抗生素耐藥菌或在恐龍時代前的4.5億年前就已產生

        doi:10.1016/j.cell.2017.04.027

        最近,一項發表於國際著名雜誌Cell上的研究報告中,來自MIT和哈佛大學的研究人員通過研究發現,腸球菌(enterococci)作為院內感染的主要“超級細菌”或許產生自距今4.5億年前的祖先,而那時候動物剛剛從海洋爬行到陸地生活,也就是說,這個時間還要早於恐龍時代,文章中,研究者闡明了腸球菌(屬)的進化曆史,同時研究者還發現,這種細菌進化出了堅不可摧的特性,而且其也是如今引發醫院內抗生素耐藥感染的主要原因。

        文章中,研究者發現,包括那些從未在醫院發現的腸球菌,所有的腸球菌屬細菌都能夠對幹燥、饑餓、消毒劑以及很多抗生素產生天然耐受性,正常情況下腸球菌生活在大部分陸地動物的腸道中,當然其也會生活在如今已經滅絕的動物腸道中,比如恐龍以及首個爬行到陸地生活的千足蟲樣的有機體;對腸球菌基因組的對比分析就能夠為科學家們提供研究證據,實際上,研究人員還發現,每當新型動物物種出現時就會出現新型的腸球菌,比如當首次爬行到陸地後動物新物種的出現,以及物種大量滅亡後新物種的產生等,尤其是大約2.5億年前發生的二迭紀末大滅絕事件。

        在諸如魚類的海洋動物中,腸道微生物都會被排入海洋中,每滴水中大約含有5000種無害的細菌,它們會沉到富含微生物的沉澱物中,而且通常會被蠕蟲、貝類以及其它海洋中的食腐動物所消化,隨後這些動物再被魚類吃掉,因此這些微生物就會在食物鏈中不斷循環,然而,在陸地上,腸道微生物往往會以糞便的形式被排出,隨著時間延續這些微生物就會死亡。然而腸球菌通常比較耐幹燥以及饑餓,其能夠很好地在環境中生存。

        7.國內長非編碼RNA又一篇Cell!9張圖帶你看完sno-lncRNA的研究曆程

        doi:10.1016/j.cell.2017.04.011

        5月4日,上海生化所的陳玲玲研究員在cell上發表題為《SLERT Regulates DDX21 Rings Associated with Pol I Transcription》的文章,該研究揭示了長非編碼RNA SLERT通過鬆弛DDX21的環形結構,從而促進Pol I轉錄 rRNA的重要作用。

        值得注意的是,SLERT是一個sno-lncRNA。Sno-lncRNA是一類新型的長非編碼RNA,它們的序列中包含完整的snoRNA序列,並且該序列對sno-lncRNA的穩定性和亞細胞定位至關重要。sno-lncRNA在2012年由陳玲玲課題組率先鑒定出來,至今,已有3篇有關sno-lncRNA功能的文章在頂級期刊上發表,均出自該課題組。

        8.Cell:揭示甲型流感病毒劫持人細胞進行增殖機製

        doi:10.1016/j.cell.2017.04.021

        人們對流感病毒了解很多,但是對它們如何在人宿主細胞內增殖和擴散感染的理解知之甚少。如今,在一項新的研究中,來自美國西奈山伊坎醫學院的研究人員首次鑒定出甲型流感病毒劫持人細胞中的RNA外切體(RNA exosome)進行增殖的機製。相關研究結果發表在2017年5月4日的Cell期刊上,論文標題為“The RNA Exosome Syncs IAV-RNAPII Transcription to Promote Viral Ribogenesis and Infectivity”。甲型流感病毒是一類包括世界上最為致命性流感病毒毒株的病原體。RNA外切體,也被稱作PM/Scl複合體,經常也被稱作外切體,是一種多蛋白胞內複合體,能夠降解多種類型的RNA分子。

        這些研究發現也鑒定出RNA外切體存在的先天性突變與攜帶這種罕見突變的人體中產生的神經退化之間存在關聯。

        這些研究人員通過研究來自攜帶著一種RNA外切體突變的病人的細胞而能夠理解甲型流感病毒如何劫持細胞核中的RNA外切體為自己所用。

        這些研究人員發現一旦進入細胞核內,甲型流感病毒劫持RNA外切體。RNA外切體是降解RNA的一種必需的蛋白複合體,是一種調節基因表達的方式。Marazzi博士說,這種RNA病原體需要額外的RNA來啟動它的增殖過程,為此,它從被劫持的外切體中偷取這些RNA分子。

        9.Cell:維生素A缺乏有害於造血幹細胞

        doi:10.1016/j.cell.2017.04.018

        身體缺乏維生素A對骨髓中的造血幹細胞產生有害的影響。如今,在一項新的研究中,來自德國癌症研究中心(DKFZ)和海德堡幹細胞研究與實驗醫學研究所(HI-STEM)的研究人員報道,這種缺乏導致重要的造血幹細胞丟失。這一發現為癌症治療打開新的局麵。相關研究結果於2017年5月4日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Vitamin A-Retinoic Acid Signaling Regulates Hematopoietic Stem Cell Dormancy”。

        如今,這些研究人員鑒定出視黃酸(維生素A的一種代謝物)是這種過程的一種至關重要的因子。如果這種物質缺乏,那麼活性的造血幹細胞就不能夠返回到休眠狀態,相反還會成熟為特化的血細胞。這意味著作為儲備的造血幹細胞丟失了。這是在利用經過特殊培育的休眠的造血幹細胞接受綠色熒光標記的小鼠開展的研究中得到證實的。論文第一作者Nina Cabezas-Wallscheid說,“如果我們給這些小鼠喂食缺乏維生素A的食物一段時間,那麼這會導致這些造血幹細胞丟失。因此,我們首次能夠證實維生素A對造血幹細胞產生直接的影響。”

        這一發現不僅加強我們對血細胞產生的理解,而且它也有助對之前已證實維生素A缺乏會破壞免疫係統的研究獲得新的認識。Cabezas-Wallscheid強調道,“這證實從平衡飲食中攝入數量充足的維生素A是如此至關重要的。人體不能夠產生它自己的維生素A。”

        10.Cell:震驚!小鼠肝髒的大小一天之內可增加50%

        doi:10.1016/j.cell.2017.04.015

        在哺乳動物中,肝髒在代謝和毒素清除中發揮著至關重要的作用,而且當哺乳動物活動和進食時,它們的肝髒達到它的最高效率。幾年前,在Ueli Schibler(如今是瑞士日內瓦大學的一名名譽教授)領導下,研究人員已注意到小鼠肝細胞在晚上快結束時會變大,在白天結束時會變小。如今,在一項新的研究中,Schibler及其團隊不僅證實肝細胞大小每天會波動,而且在小鼠最為活躍的晚上,它們的整個肝髒變得更大。這些觀察到的細胞和器官大小變化與進食-禁食周期相關聯,而且伴隨著增加的蛋白水平和核糖體組裝。相關研究結果發表在2017年5月4日的Cell期刊上,論文標題為“Diurnal Oscillations in Liver Mass and Cell Size Accompany Ribosome Assembly Cycles”。

        Schibler和同事們已確定肝細胞大小在整個晚上擴大,隨後在白天期間縮小。但是僅當在晚上給這些小鼠喂食時,他們才觀察到這種波動。當這些小鼠在白天期間進食時,當它們不那麼活躍時,這種明確的變化規律消失了,即便它們接受類似的食物數量喂食,也是如此。

        這些肝細胞變化似乎影響整個肝髒。在這些小鼠的活躍期結束時,晚上進食的小鼠的肝髒要比它們不活躍時增大了將近50%(根據占身體總重量的比例)。這些研究人員並沒有在白天進食的小鼠的肝髒或者在其他的器官中觀察到這種情形。

        當Schibler團隊研究RNA和蛋白水平時,他們觀察到一種類似的情形:在晚上進食的小鼠當中,這兩種分子的水平在它們的整個活躍時期都上升了。相反之下,在白天進食的小鼠當中,RNA和蛋白的水平沒有發生變化。DNA水平在所有小鼠當中都保持不變,這意味著肝細胞數量每天不會發生變化。

        Schibler團隊在晚上進食的小鼠中發現翻譯效率在它們的整個活躍時期中間增加了,而且核糖體在肝細胞中聚集,在夜晚結束時達到最高點。然而,前信使RNA(pre-messenger RNA, pre-mRNA)和前核糖體RNA(pre-ribosomal RNA, pre-rRNA)合成在24小時內保持不變,這提示著rRNA聚集的節律是在轉錄後受到控製的,而且可能是在白天期間通過降解核糖體實現的。確實,他們發現一種rRNA前體分子以一種晝夜節律的方式發生多聚腺苷酸化,並且被靶向運送到細胞核中具有3'->5'核糖核酸外切酶活性的外切體(exosome)複合體中進行降解。

        令人吃驚的是,當Schibler團隊在一種控製至關重要的晝夜節律的基因受到敲除的小鼠肝髒中研究了18S rRNA前體分子的多聚腺苷酸化,結果發現這些每天的波動不會發生太大的變化。這一發現提示著進食-禁食周期要比這種主時鍾在指導rRNA多聚腺苷酸化和核糖體聚集中發揮著更加重要的作用。

        11.Cell:鑒定出早期肺癌的免疫治療靶標

        doi:10.1016/j.cell.2017.04.014

        免疫療法已在晚期肺癌患者中取得顯著的療效。如今,在一項新的研究中,來自美國西奈山伊坎醫學院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)等研究機構的研究人員發現免疫療法在治療新確診的肺癌患者中也有巨大的希望,在這種致命性的疾病有機會站穩腳跟之前阻止它,從而提供一種潛在的治愈方法。相關研究結果發表在2017年5月4日的Cell期刊上,論文標題為“Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses”。

        當肺癌患者接受外科手術移除癌變病灶時,Merad博士及其團隊獲得這些患者的肺瘤樣品、周圍的健康肺組織樣品以及血液樣品,並且立即在細胞水平上分析這些樣品,從而繪製存在的免疫係統組分圖譜。

        Merad團隊設計出一種條形碼方法:給每個樣品中的細胞附著一種不同的金屬同位素,從而允許將這些樣品彙集在一起以便對來自這三種組織類型的細胞同時進行分析。他們將這種條形碼方法與多尺度免疫分析(multiscale immune profiling)結合在一起,從而繪製出完整的免疫細胞圖譜,以便尋找腫瘤驅動的變化。這些變化將容易受到靶向免疫療法的影響。

        對這些樣品的分析結果表明I期肺癌病灶已存在免疫係統組分,這些組分可能破壞抗腫瘤T細胞抵抗癌症的能力。這些單細胞分析結果史無前例地詳細揭示出腫瘤驅動的免疫變化,從而提供一種強大的工具在未來開發新的免疫療法,如免疫檢查點抑製劑,特別是那些靶向讓癌症免受免疫係統傷害的PD-1和PD-L1蛋白的免疫檢查點抑製劑;經證實這些免疫檢查點抑製劑在治療晚期癌症中已表現出巨大的希望。

        12.Cell:繪製腎細胞癌免疫細胞圖譜,有助開發個人化免疫療法

        doi:10.1016/j.cell.2017.04.016

        一項新的研究開始繪製人腫瘤周圍的上千種免疫細胞之間的關聯,以及它們的身份。一個研究團隊發現具有不同臨床結果的腎癌具有獨特的免疫細胞圖譜。這些免疫細胞圖譜也能夠被用來估計癌症患者的預後。相關研究結果發表在2017年5月4日的Cell期刊上,論文標題為“An Immune Atlas of Clear Cell Renal Cell Carcinoma”。

        免疫療法是利用藥物激活免疫細胞,從而使得它們像抵抗外來侵入者那樣抵抗癌症。腫瘤通過招募免疫細胞使得它對免疫係統是隱藏的,從而有助它能夠無節製地生長。腫瘤如此置身於我們的免疫細胞的壕溝裏以至於這些免疫細胞形成一種微型生態係統,這種微型生態係統具有在正常組織中無法觀察到的細胞間關係。這些圖譜前所未有地詳細揭示出這種微型生態係統,以及腫瘤免疫細胞之間存在的關聯,比如哪些免疫細胞存在於特定的腫瘤中,一種給定的免疫細胞類型出現的頻率,以及它們的功能潛力。

        在這項研究中,Bodenmiller團隊首先選擇30到40種能夠結合已知存在於許多免疫細胞表麵上的特定標誌物的抗體,然後利用這些抗體標記腎瘤周圍的單個免疫細胞,從而繪製出這些圖譜。利用這種信息,一種檢測器能夠篩選這些免疫細胞,並且揭示出它們的身份和它們是功能性還是缺陷性的。該團隊研究了來自73名腎細胞癌患者的腫瘤樣品。

        Bodenmiller說,“我認為當大多數人看到我們的數據時,他們的第一反應將是它非常混亂。但是如果你花更長一點的時間來研究免疫細胞表型的分布,那麼你將觀察到它們的分布圖譜。隨後,計算分析揭示出這種腫瘤微型生態係統中與臨床結果相關的免疫細胞類型之間存在關聯。我們甚至能夠將這種信息輸入到一種方程式中來估計病人存活時間。”

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