目前，癌症治療中，化療反應率大約是 10%-30%，免疫係統藥物最高的反應率在 35%-40%，即便是靶向藥物，反應率也就是 70%-80%。然而在芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上傳來了驚人的消息——來自中國的研究團隊，在采用 CAR- T 治療難治性或複發性的多發性骨髓瘤臨床試驗中，客觀反應率為 100%![1]

        更為重要的是，這項臨床研究中，一共有 35 名患者接受了 CAR- T 治療，所有患者都對 CAR- T 治療有反應，客觀響應率達到驚人的 100%。讓人振奮的是，有 19 名患者中位隨訪時間為 6 個月，其中 18 名患者病情完全緩解，1 名患者部分緩解，CAR- T 治療有效率也是 100%。該結果實力碾壓美國的 Bluebird Bio 公司，成為 ASCO 的焦點。因為後者在臨床試驗中，隻招募了 21 名患者，有 18 人的治療時間足夠長，可供評價，其中隻有 15 人對 CAR- T 治療有反應 [2]。

        此次 CAR- T 治療反應率能達到 100%，這讓美國癌症協會副首席醫務官 Leonard Lichtenfeld 博士非常震驚，他表示：“達到 100% 實在是太難了，這些結果真是令人印象深刻!”[3]

        這項研究是由西安交通大學二附院與南京傳奇生物(Nanjing Legend Biotech)聯合開展的。在接受 CAR- T 治療的 35 名晚期複發或難治性的多發性骨髓瘤患者中，全部患者都有反應，在初次注射 CAR- T 細胞後的第 10 天，患者就表現出治療效果。其中 19 名患者的隨訪時間已超過 4 個月，能夠進行有效評估：14 名患者(74%)達到嚴格完全緩解(sCR)標準，沒有任何患者出現複發;4 名患者(21%)達到非常好的部分緩解(VgPR)標準，1 名患者(5%)達到部分緩解(PR)標準。在安全性方麵，這次的 CAR- T 治療也是非凡的。細胞因子釋放綜合征是 CAR- T 治療中的常見的危險副作用，在接受 CAR- T 治療時，有 85% 的患者出現了這一副作用，但隻是暫時的。並且在大多數患者中，其症狀輕微可控。隻有兩名患者經曆了嚴重的細胞因子釋放綜合征，但在接受抗炎藥物托珠單抗治療後得到恢複。並且沒有任何一名患者出現嚴重的神經毒副作用。

        在 Bluebird 的臨床試驗中，他們招募了 21 名多發性骨髓瘤患者。在符合全麵效果評估時間的 18 名患者中，有 15 人在接受足夠數量 CAR- T 治療後有反應(83%)，其中 4 名患者(27%)達到完全緩解，7 名患者(47%)獲得了非常好的部分緩解，其餘 4 名患者(27%)部分緩解。在安全性方麵，有 71% 的患者也出現了輕微的細胞因子釋放綜合征。

        多發性骨髓瘤是一種惡性漿細胞癌，漿細胞即能夠產生抗體的細胞。其特征為骨髓中的漿細胞發生異常增生，而這會抑製骨髓中其它細胞的生長或者把其它細胞擠出骨髓，進而會導致貧血或出血過多以及抗感染能力下降。在我國，其發病率約為 2～3/10 萬，居血液係統惡性腫瘤的第二位。目前，還沒有哪種藥物能夠治愈這種疾病。

        針對這一結果，該臨床研究的主要組織者，西安交大二附院血液內科副主任趙萬紅表示：“雖然化療已經延長了多發性骨髓瘤患者的預期壽命，但仍然這種癌症無法治愈。通過這種新型的免疫治療，我們將有可能治愈多發性骨髓瘤。不過，我們還需要更長時間追蹤接受治療的患者來確認這一願望。” [4]

        在過去的幾年中，在治療急性淋巴細胞性白血病(ALL)和某些類型的淋巴瘤方麵取得不少成績的 CAR- T 療法，都是靶向 B 細胞表麵的標誌物 CD19 分子，而這次，兩項臨床試驗都采用了一種新的標誌物——B 細胞成熟抗原(B cell maturation antigen，BCMA)，這對 CAR- T 療法來說，無疑是突破性的。

        在 2004 年，研究人員就發現，BCMA 在多發性骨髓瘤中表達，並對骨髓瘤細胞的生長及生存起關鍵作用 [5]。2015 年底，南京傳奇生物(Nanjing Legend Biotech)與西安交大二附院一起開展抗 BCMA 的臨床試驗，並將這一 CAR- T 命名為 LCAR-B38M。而在當時，他們並不知道 Bluebird 也在開展相同的臨床試驗，Bluebird 的 CAR- T 名為 bb2121。值得一提的是，雖然兩家公司的 CAR- T 都靶向 BCMA，但還是有一些不同之處。Bluebird 的 CAR- T 是由細胞外單鏈可變片段(scFv)組成，而南京傳奇生物(Nanjing Legend Biotech)的 CAR- T 不含有 scFv 結構，而是由兩個不同的重鏈可變結構域(VHH)構成，這兩個 VHH 結構域靶向 BCMA 的不同表位，這也是其獨特之處 [6]。南京生物(Nanjing Legend Biotech)的首席科學家 Frank Fan 認為，這樣的特殊結構可以讓他們的藥物產生更好的療效。他還表示：“雖然我不敢保證，我們的方法能夠治愈多發性骨髓瘤，但是，我們為其治愈帶來了希望。”[3]

        接下來兩家公司都將擴大臨床試驗規模。南京傳奇生物(Nanjing Legend Biotech)將在中國的四家醫院招募 100 名患者開展臨床試驗，並計劃 2018 年初能夠在美國進行研究。Frank Fan 在接受路透社采訪時表示：“來 ASCO，我們就是希望能找到美國的合作夥伴，我們在不同層麵上開放合作!”[7] Bluebird 的首席執行官 Nick Leschly 表示，他們將招募 20 名患者以測試合適的劑量。

        ASCO 專家，來自密歇根大學的 MichaelS. Sabel 稱這一靶向 BCMA 的 CAR- T 治療為“革命性”成果。他表示：“盡管還處於研究早期，這些數據已是 CAR- T 細胞療法可以緩解多發性骨髓瘤的強有力的跡象。如此高的緩解率很是罕見，特別是對於難治癌症而言。這證明了免疫療法和精準醫學研究的成功。我們希望未來研究能夠在多發性骨髓瘤和其他腫瘤治療中都取得成功。”[4]

        參考資料：

        [1]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_189230.html

        [2]https://www.thestreet.com/story/14162047/1/bluebird-celgene-car-t-keeps-multiple-myeloma-patients-relapse-free.html

        [3]https://www.statnews.com/2017/06/05/gene-therapy-blood-cancer

        [4]http://www.ascopost.com/News/55713

        [5] Novak A J, Darce J R, Arendt B K, et al. Expression of BCMA, TACI, and BAFF-R in multiple myeloma: a mechanism for growth and survival[J]. Blood, 2004, 103(2): 689-694.

        [6]http://www.fiercebiotech.com/biotech/asco-dark-horse-nanjing-legend-biotech-shines-promising-car-t-data

        [7]https://www.reuters.com/article/us-health-cancer-cartcells-idUSKBN18W1GZ