BRAF突變可發生於非黑色素腫瘤中，靶向BRAF的藥物卻一直未能獲批治療此類腫瘤，這主要源於BRAF抑製劑對BRAF突變非黑色素腫瘤原發或繼發耐藥，腫瘤中與BRAFV600突變共存的基因改變可能與耐藥相關，因此美國Sen教授分析了BRAFV600突變腫瘤的共存基因改變以及改變對BRAFV600抑製劑耐藥、腫瘤PFS和OS的影響，研究結果發表在JNCI。

        BRAF突變導致MAPK結構性活化，發生於50%皮膚黑色素瘤，10%非黑色素瘤。威羅非尼、考比替尼、達拉非尼和曲美替尼已獲FDA批準治療BRAFV600突變轉移性黑色素瘤，治療反應率超過50%。很多非黑色素腫瘤BRAFV600突變不但與腫瘤侵襲性增強相關，且對靶向BRAFV600的治療耐藥。Sen教授的研究顯示PI3K-mTOR途徑改變可能在耐藥中發揮作用。

        2012年~2016年期間，MD Anderson癌症中心共有30例BRAFV600突變非黑色素腫瘤采用BRAF靶向藥物治療且具有NGS數據，對數據采用Kaplan-Meier分析和Cox比例風險回歸分析，計算HR，擬明確BRAF抑製劑單藥治療下的生存是否與共存基因改變相關。

        30例患者采用BRAFV600抑製劑單藥治療，11例非小細胞肺癌，5例結直腸癌，4例膽管癌，3例甲狀腺癌，3例Erdheim Chester病，2例腦膠質瘤，1例涎腺癌和1例來源不明腫瘤。3/5結直腸癌為BRAF抑製劑聯合西妥昔單抗，其中2例伴有PI3K-mTOR途徑改變。共存基因改變分三種亞型：14例無共存基因改變，5例PI3K-mTOR途徑改變，11例伴其它突變，包括TP53(11例)、SMAD4(4例)、LKB1(2例)和IDH1突變(2例)。

        8例有治療反應且無疾病進展的患者中6例無共存基因改變(PFS 222–805天)，所有伴PI3K-mTOR途徑改變者都在77天內疾病進展。Kaplan-Meier分析證實伴PI3K-mTOR 途徑突變患者的PFS和OS明顯低於無共存基因改變或其它突變者(圖1)，PFS和OS隻有1.8個和4.1個月，而伴其它突變者為4.2和11.3個月，無突變者7.8和13.6個月。

        圖1 BRAF突變非黑色素腫瘤采用BRAF抑製劑單藥治療時的PFS(A)和OS(B)，患者分層綠色為不伴改變者，紫色為伴mTOR途徑改變者，桔色為伴其它突變者。

        BRAF突變、擴增和融合發生在許多非黑色素腫瘤中，通過這項研究發現，這些腫瘤中的共存基因改變至少存在三種亞型，並與腫瘤的PFS和OS相關。大約20%腫瘤具有PI3K-mTOR途徑改變，與BRAF抑製劑耐藥相關，明顯縮短PFS和OS。

        黑色素瘤中BRAF靶向治療耐藥與MAPK和PI3K-mTOR途徑活化或與免疫係統無效調節相關，這項研究顯示，mTOR途徑活化或也是非黑色素腫瘤的耐藥機製。結直腸癌模型研究也顯示，PI3K-mTOR途徑活化是結直腸癌BRAF抑製耐藥的機製，臨床上還顯示，BRAF抑製耐藥有可能通過EGFR途徑介導，在這項研究中盡管加入西妥昔單抗，伴PI3KmTOR途徑改變的結直腸腫瘤生存仍很差。

        研究不足：

        MAPK和mTOR途徑存在交叉，因此mTOR活化可能與BRAF靶向治療獲得性耐藥相關，這一點需進一步研究，尤其需在疾病進展時再次活檢，缺少連續活檢結果是這項研究的不足，同時樣本量小也會影響結果，BRAF突變非黑色素腫瘤共存基因改變可能有助於預測治療反應需要更多研究證實，目前一項威羅非尼聯合mTOR抑製劑依維莫司的I期研究正在進行中。

        評論：

        盡管BRAF抑製治療在黑色素瘤中取得了良好療效，但在其它非黑色素腫瘤中卻沒有獲得相應治療效果，明確其發生機製對指導更有針對性的治療具有重要意義，本文發現mTOR途徑改變與BRAF突變共存時可能是耐藥的機製，為BRAF抑製與mTOR抑製聯合治療提供了理論基礎。

        原始出處：

        Shiraj Sen，Funda Meric-Bernstam，David S. Hong，et al.Co-occurring Genomic Alterations and Association With Progression-Free Survival in BRAFV600-Mutated Nonmelanoma Tumors.JNCI(2017)