8月23日，中山大學顏光美教授團隊在Science Translational Medicine雜誌上發表了題為“Targeting VCP enhances anticancer activity of oncolytic virus M1 in hepatocellular carcinoma”論文。這一在2014年引發轟動的M1溶瘤病毒獲得了一項新的研究進展：科學們找到了與M1病毒進行聯合治療的抗癌藥物——VCP抑製劑。研究證實，這類抗癌藥能夠顯著增強M1病毒的抗腫瘤活性，增幅高達3600倍。

        正式介紹這項新成果前，先來回顧一下2014年那篇讓M1病毒作為一種抗癌療法走進人們視野的PNAS論文。

        在這篇題為“Identification and characterization of alphavirus M1 as a selective oncolytic virus targeting ZAP-defective human cancers”的論文中，顏光美教授課題組在小鼠和人體腫瘤組織上進行的實驗顯示，M1對肝癌、結直腸癌、膀胱癌細胞的殺傷作用最明顯，對黑色素瘤、腦癌和前列腺癌等癌細胞也起作用。

        更為關鍵的是，實驗團隊找到了M1病毒靶向殺傷癌細胞的標誌物———鋅指抗病毒蛋白(ZAP)。研究顯示，69%肝癌組織、52%結腸癌組織以及61%的膀胱癌組織表現出ZAP的低水平。此外，研究進行了兩種病毒感染正常細胞的實驗：一是同一器官的癌細胞和正常組織細胞的對比實驗，二是包括心髒、肝、腸管、血管等7種人體主要器官組織的正常細胞感染M1的實驗，均未發現M1病毒對正常細胞有損傷作用。

        找到讓M1病毒增效3600倍的抗癌藥物

        自PNAS上的這一成果發表後，顏光美教授課題組一直在進行與M1病毒安全性和有效性相關的後續研究。

        最新發表在Science Translational Medicine的這篇論文中，研究人員篩選了在肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)中能夠增強M1溶瘤病毒活性的抗癌藥物。結果發現，VCP(valosin-containing protein)抑製劑能夠選擇性地增強M1溶瘤病毒的活性高達3600倍。

        研究人員表示，這就意味著，比如，以前用1個病毒可以殺傷1個腫瘤細胞，現在能殺傷3600個。

        進一步的調查顯示，VCP抑製劑聯合M1病毒抑製了IRE1α–XBP1通路(inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α)–X-box binding protein 1 (XBP1) pathway)，觸發了內質網應激，進而促進了細胞凋亡。

        研究還證實，VCP抑製劑能夠在多種HCC小鼠模型和原發性HCC組織中改善M1病毒的溶瘤效果。此外，這一聯合療法在非人類靈長類動物中顯示了很好的耐受性。研究結論稱，VCP抑製劑和溶瘤病毒的聯合有望成為肝細胞癌的潛在治療方案。

        中山大學顏光美教授(圖片來源：中山大學)

        3年發表6篇論文

        此前，在接受采訪時，顏光美教授曾介紹，M1病毒最早是1964年中山醫學院微生物教研室在海南蚊蟲上發現的。當時專家研究蚊子蟲媒傳播病毒，從庫蚊中分離得到M1病毒。然而研究發現，M1病毒對人不致病，隻在馬和豬之間傳播。也許正是這個原因，M1病毒一直沒有引起重視。

        自2014年的PNAS論文發表後，顏光美教授實驗室對M1病毒的抗癌作用進行了進一步的研究。除了前文中介紹的2篇論文外，近3年，團隊還先後在Molecular Therapy、Human Gene Therapy、Oncotarget和PNAS上發表了其它4篇與M1病毒相關的成果。具體如下：

        Molecular Therapy

        發表時間：2015年10月13日

        論文題目：Activation of Cyclic Adenosine Monophosphate Pathway Increases the Sensitivity of Cancer Cells to the Oncolytic Virus M1

        成果簡介：研究發現，激活腺苷酸單磷酸(cAMP)信號通路能增加腫瘤細胞對M1病毒的敏感性。

        Hman Gene Therapy

        發表時間：2016年6月13日

        論文題目：Naturally Existing Oncolytic Virus M1 Is Nonpathogenic for the Nonhuman Primates After Multiple Rounds of Repeated Intravenous Injections

        成果簡介：研究在非人靈長類動物上驗證了M1病毒的安全性，發現在食蟹猴上經靜脈多輪重複注射M1病毒後，並未出現任何臨床、生化、免疫學或其它病理學毒性。證明靜脈注射M1病毒的安全性，為後續的臨床試驗提供了可靠的證據。

        Oncotarget

        發表時間：2016年6月27日

        論文題目：A classical PKA inhibitor increases the oncolytic effect of M1 virus via activation of exchange protein directly activated by cAMP 1

        成果簡介：研究發現，一種經典的PKA抑製劑能通過激活下遊Epac分子增強M1病毒的溶瘤效應。

        PNAS

        發表時間：2017年6月27日

        論文題目：Selective replication of oncolytic virus M1 results in a bystander killing effect that is potentiated by Smac mimetics

        成果簡介：研究發現第二線粒體衍生caspase激活因子類似物(second mitochondria-derived activator of caspases (Smac) mimetic compounds， SMCs)能增強M1病毒在難感染腫瘤細胞中的溶瘤效應。細胞和動物實驗表明，SMCs和M1病毒的聯合能顯著殺傷腫瘤細胞並抑製腫瘤生長，正常細胞和組織則不受影響。此外，課題組還使用臨床標本離體活組織培養模型進一步證實了上述聯合應用的有效性。

        預計2018年可以進行M1病毒的臨床實驗

        根據維基百科的定義，溶瘤病毒是一類能夠優先感染和殺死癌細胞的病毒。早在2006年，中國就批準了世界上第一個溶瘤病毒(重組人5型腺病毒H101)上市。隨後，2015年，安進公司用於治療晚期黑色素瘤的T-Vec成為美國FDA批準的首個溶瘤病毒療法。值得一提的是，越來越多的研究表明，溶瘤病毒不僅會直接破壞腫瘤細胞，還會刺激宿主的抗腫瘤免疫反應。因此，人們也將其視為一種癌症免疫療法。

        對於M1溶瘤病毒究竟何時能上市，顏光美教授在接受采訪時表示，目前，團隊研發藥物的工藝技術難題已經解決，M1病毒經過發酵、純化的步驟後，最後將製成凍幹粉，成為靜脈注射的製劑。目前，團隊正在進行新藥申報前的臨床前研究，預計2018年可以進行M1病毒的臨床實驗。

        本文部分內容參考自光明日報、南方都市報、Virologica Sinica(中國病毒學雜誌)。

        原始出處：

        Haipeng Zhang， Kai Li， Yuan Lin， et al.Targeting VCP enhances anticancer activity of oncolytic virus M1 in hepatocellular carcinoma.Science Translational Medicine， 2017.