BRCA1基因中的突變在20多年前就被發現與
乳腺癌和卵巢癌的風險相關，但是BRCA1基因突變提高癌症風險的機製卻一直未被澄清。日前，耶魯大學(Yale University)的研究人員在《自然》雜誌上發表的最新研究終於解開了BRCA1基因突變致癌的秘密。
自從在20多年前被發現以來，BRCA1被認為在多種生理過程中起作用，這些生理過程包括mRNA剪接、微RNA生成、DNA損傷信號傳遞、細胞周期檢查點，以及通過同源重組修複DNA雙鏈斷裂(double strand break， DSB)。但是，科學家們卻並不清楚BRCA1蛋白在這些生理過程中的確切作用。
“接近14000篇關於BRCA1的研究論文已經被發表，你或許覺得我們已經徹底了解這個基因的一切，但是我們卻沒有.”文章的資深作者之一，耶魯大學醫學院分子生物物理和生物化學係的Patrick Sung教授說。阻礙進一步澄清BRCA1功能的一個障礙是無法提取到純度足夠高的BRCA1蛋白來進行生物化學分析。
在這項發表在《自然》雜誌上的研究中，研究人員開發出一種依靠昆蟲細胞的蛋白表達係統。它可以讓BRCA1和它的結合蛋白BARD1在昆蟲細胞中大量表達。BRCA1和BARD1蛋白可以形成非常穩定的複合體，研究人員將BRCA1-BARD1複合體純化並且對它在修複DNA雙鏈斷裂過程中的作用進行了研究。
在DNA修複過程中，出現DSB的末端會被重新剪切形成3' 單鏈DNA尾(3' single-stranded DNA tails)。這些單鏈DNA尾會與重組酶RAD51相結合，並且尋找與它同源的雙鏈DNA形成一個稱為D-loop的DNA蛋白複合結構。這個結構的產生是通過同源重組修複DNA雙鏈斷裂的重要一環。研究人員發現BRCA1-BARD1複合體能夠直接與RAD51相結合，同時這個複合體對D-loop也有非常高的親合力。進一步研究發現， BRCA1-BARD1複合體能夠促進和RAD51結合的3'單鏈DNA尾與同源雙鏈DNA形成D-loop。
當研究人員在BRCA1或BARD1基因中引入突變，導致BRCA1-BARD1複合體與RAD51的親合力下降時，這些複合體都無法促進RAD51媒介的D-loop的形成。而且攜帶這些突變蛋白的細胞通過同源重組修複DNA損傷的能力都有所下降。這些結果表明了BRCA1-BARD1-RAD51複合體在通過同源重複修複DNA損傷方麵的中心作用。
“確定基於BRCA的DNA修複通路的具體機製將幫助科學家們設計出更為有效地殺滅癌細胞的藥物，”Sung 博士說：“而且了解這一機製將給予醫生們預測患者癌症風險的能力。
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