（本文獲“找藥寶典”授權轉載）

免疫治療進入腫瘤醫患視野已經有4年時間了，4年裏免疫治療突飛猛進，但預測指標依然是我們不斷探討的話題。對最合適的人群采用最合適的治療方案是我們精準治療時代的初衷及精髓。在不斷的泛篩及驗證下，PDL1和TMB成為我們預測免疫治療的有效指標，也被廣泛應用於臨床治療中。PDL1很好理解，今天說一下TMB。

TMB是預測免疫治療的重要指標，獲NCCN推薦檢測

TMB，全稱是“腫瘤基因突變負荷”，tumor mutational burden。腫瘤突變負荷(TMB)被定義為每百萬堿基中被檢測出的，體細胞基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失錯誤的總數。簡單說就是看看病人腫瘤組織中到底有多少個基因突變。

我們知道，體細胞的突變可轉錄/表達於在RNA/蛋白水平，產生新的抗原，蛋白片段或多肽段等，這些新的蛋白被自身免疫係統識別為非自身抗原，激活T細胞，引起免疫反應。因此，當每兆堿基中累積的基因變異數目增多時，就可以產生很多新的抗原。當腫瘤免疫原性越高，T細胞抗腫瘤反應也越強。

目前，在很多研究中都證實TMB和腫瘤新生抗原與免疫檢查點抑製劑的療效是相關的。最新的非小細胞肺癌NCCN指南推薦，TMB是個免疫治療的標誌物。

TMB檢測除了可以擴大免疫治療適用人群，涵蓋無PDL1表達的患者外，與PDL1表達檢測相比，還具有檢查方便、創傷性小的特點，隻要抽血即可檢測出血TMB水平，預測能力與組織TMB相當。

臨床上，TMB標誌物的使用也得到了驗證。在Checkmate026研究中，PD1單抗O藥一線治療晚期非小細胞肺癌在高TMB人群中的PFS(無進展生存期)明顯優於化療組，為9.7 vs 5.8個月(HR=0.62)，但在中/低TMB卻未觀察到PFS獲益。ORR也得出同樣的結論(高TMB人群：O藥47% vs 化療28%，中/低TMB無獲益)。

WCLC爆189和021研究，K藥加上化療後療效竟與TMB、PDL1均無關?why?揭秘其中玄機。

2019WCLC這兩日在巴塞羅那如火如荼地開展，免疫仍然是現場的主角之一。而其中有兩個研究結果為大家帶來了不同的視角，即K藥聯合化療一線治療晚期非小細胞肺癌的keynote189和keynote021研究結果。這兩個研究的OS結果早已報道，證實K藥聯合化療在晚期肺癌一線優於化療的地位。此次是對兩個研究進行預測因素的回顧性分析。

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Keynote189研究：K+化療對比單純化療一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌

來自意大利米蘭Fondazione IRCCSIstitutoNazionaledeiTumori的M. Garassino博士及其同事將616名晚期非鱗NSCLC患者以2：1比例隨機分組到K藥加化療組或單純化療組。通過全外顯子組測序和匹配的正常DNA確定TMB。設置TMB兩個分界值175Mut/和150 Mut /，來探索評估TMB對該研究方案的臨床療效預測作用。

結果顯示：

以TMB175Mut/分界值為高低劃分，在高TMB組和低TMB組，K藥+化療組，相比單純化療組都有優勢，且優勢竟然相當，風險比HR=0.64。

進行TMB指標與各療效指標相關性分析，結論依然是tTMB與K藥+化療及單純化療的療效間均無相關性。

因此，M.Garassino教授在結論中總結到：腫瘤組織中TMB的表達高與低，K藥+化療相比化療的優勢是相似的，不受TMB影響。

而其實，不隻TMB，早在189研究首次報道時，就已經分析了PDL1表達情況與療效的相關性，我們依然可以發現，無論患者的PDL1表達高低，K藥+化療相比化療都有明確的統計學上的差異，不受PDL1表達高低的影響。

似乎，在K藥上加上化療這一強勢治療後，TMB和PDL1的預測作用似乎就不複存在了。

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Keynote021研究：K+化療對比單純化療一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌

類似的研究keynote021，探索K藥+化療對比單純化療一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌的回顧性因素分析也得到了相似的結果。

分析結果顯示，tTMB的高低與K藥+化療以及單純化療療效之間均無相關性。

因此，研究者在結論中表示，TMB對於K藥+化療的療效預測無指導作用。

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單用免疫TMB和PDL1就有很好的預測作用?聯合化療後就無效了?!玄機幾何?

綜上，在單用免疫藥物治療肺癌時，TMB和PDL1是非常好的預測指標，在多個試驗中都已經驗證。但是在采用化療聯合後預測作用就消失了，好處是適用人群廣了，但我麼確實也無法盲目樂觀，這其中的緣由還是要深究一下的。

1.單藥時指標有預測作用，聯合化療後便無預測。從另一方麵講，化療是該方案中的主力軍，免疫為輔。

2.化療+免疫能夠增效的一個原因，是化療在不斷地破壞腫瘤細胞，在增加了腫瘤的免疫原性的同時，也向血液中釋放了大量的DNA，。大膽假設如果動態檢測化療後的TMB而非隻檢測初始的TMB，因此TMB的水平在該兩個研究中的界定還是無法真正反映其中真實水平。

3.在K藥的係列研究中，曾經使用過K藥單藥去治療所有的晚期非小細胞肺癌患者，及KEYNOTE 042研究，該研究的分析顯示，K藥單藥在PDL1高表達組PDL1≥50%的人群中，相比化療，療效優勢是非常確定的。但是在1%-49%的人群中K藥相比化療並無OS獲益，同時還有30%-40%PDL1≤1%的患者。因此，化療的加入更多是幫助了這部分無法從單藥免疫中獲益的患者群(70%多)。K藥+化療的方案更多的是發揮了化療的作用，而眾所周知，化療與TMB的關係並不大。因此，也很好解釋TMB在一線泛人群中的無指導性作用了。

189和021的研究為我們帶了聯合下的泛癌種使用。但應用於臨床實際，由於毒副反應、身體承受力以及經濟壓力等因素，三藥聯合的可實施性會大打折扣。依然需要積極尋找和應用免疫預測指標，來實現肺癌人群的精準用藥。