長期以來的研究發現他汀類藥物可能具有抗腫瘤活性。目前一些流行病學的證據顯示,他汀類藥物的使用與許多散發性癌症(包括大腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和腎癌)的死亡率降低息息相關。
長期以來的研究發現他汀類藥物可能具有抗腫瘤活性。目前一些流行病學的證據顯示,他汀類藥物的使用與許多散發性癌症(包括大腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和腎癌)的死亡率降低息息相關。
基於細胞和動物模型的臨床研究發現,他汀類藥物能夠直接抑製前列腺癌和胰腺癌的發生發展。TP53是人類癌症中最常見的突變基因。大多數p53突變為錯義突變(mutp53),這種突變不僅失去了p53的抑癌功能,而且還經常會有促癌的獲得功能(GOF),促進癌症的發生發展、EMT、侵襲、代謝、轉移和化學耐藥性。 Mutp53蛋白的穩定是GOF的先決條件。mutp53的GOF作用主要表現在穩定的mutp53蛋白能夠增強甲羥戊酸途徑,而該機製也為探索他汀類藥物中的HMGCoA還原酶抑製劑作為mutp53腫瘤的抗癌藥提供了理論基礎。
在該研究中,研究人員揭示了他汀類藥物在表達兩種不同GOF mutp53等位基因的晚期臨床T細胞淋巴瘤小鼠模型中的治療效果。
用瑞舒伐他汀單藥治療的表達p53 R248Q突變體的T淋巴瘤可獲得一定程度的p53等位基因選擇性和短暫的抗腫瘤作用,而在表達p53 R172H突變體的腫瘤中則沒有這些現象;此外,缺乏p53的小鼠也沒有這些作用。他汀類藥物的體外敏感性並不能作為其體內敏感性的預測指標,皮下移植瘤的實驗結果則可以作為預測指標。
本研究表明,在聯合療法中加入他汀類藥物或可改善抗腫瘤作用,同時確定了在穩定p53突變體癌症中對他汀類藥物最敏感的等位基因和腫瘤類型。
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