瞄準並阻斷細胞生長信號的藥物可以顯著縮小腫瘤，但癌症往往會複發。7年前的一項引人注目的小鼠研究表明，如果癌症患者每隔幾周就停止用藥，那麼這些靶向藥物就能更好地治療黑素瘤。

        然而，對這一想法進行測試的第一個大型試驗發現，當患者采用這種"間歇性"給藥計劃時，黑色素瘤的複發速度更快。研究參與者的總體壽命也不比那些服用常規藥物的人長。

        這些令人失望的結果將於近日在美國癌症研究協會年會上公布。這些結果給正在進行大量臨床試驗的一項對抗癌症耐藥性的新策略潑了一盆冷水。"有很多理由相信這是可行的。"加州大學舊金山分校的腫瘤學家Alain Algazi領導了黑色素瘤的試驗，他說："……這似乎是一個非常強有力的想法。"

        大約有一半的黑色素瘤患者有一種叫做BRAF的基因，這種基因包含一種突變，這種突變會產生一種異常的蛋白質，這種蛋白質會促進腫瘤的生長。阻斷這種突變蛋白的藥物往往隻能使腫瘤縮小幾個月，然後耐藥細胞就會接管。這種耐藥性不僅是BRAF抑製劑的"大問題"，而且是其他靶向癌症藥物的"大問題"。

        2013年發表在Nature雜誌上的一項小鼠研究提出了一個簡單但違反直覺的解決方案。當研究人員用BRAF抑製劑治療患有黑素瘤的老鼠，直到它們的腫瘤開始再次生長，然後不再治療，腫瘤縮小了。顯然已經控製了腫瘤的耐藥細胞已經開始依賴於這種藥物。當老鼠被給予間歇性的藥物時--幾周後，停止，再繼續--它們的壽命是那些每天服用藥物的老鼠的兩倍。

        這些動物數據，加上一些關於BRAF抑製劑耐藥腫瘤在停用藥物後生長緩慢或縮小的患者的軼事報道，促使美國國家癌症研究所(NCI)在美國和加拿大的多個癌症中心開展了一項為期5年的間歇給藥試驗。大約250名晚期黑色素瘤患者接受了BRAF抑製劑和MEK抑製劑的兩種藥物聯合治療，這兩種藥物可以阻斷同一生長途徑中的另一種蛋白質。

        206例患者在接受這種聯合治療的前8周後，腫瘤縮小或穩定，被分成兩組。其中一組每天服用藥物，直到他們的腫瘤生長，而另一組每天服用藥物，持續5周，中間穿插3周的休息。

        在間斷給藥組中，患者的腫瘤在平均5.5個月後開始再次生長，而連續給藥組則為9個月。"結果與我們的預期和所有臨床前數據的預測相反，"加州大學洛杉磯分校的癌症研究人員Antoni Ribas說，他是這項試驗的共同領導者。這兩組患者中，如果腫瘤複發，大多數人會繼續接受免疫治療藥物治療，但總體存活時間大致相同--約40%的患者在4年後仍然存活。

        Algazi的團隊提供了幾種可能的解釋，來解釋為什麼老鼠實驗的結果在人身上沒有得到驗證。那些接受間歇性治療的患者總體用藥量沒有標準治療組的患者多(盡管在小鼠身上也是如此)。人對藥物的代謝比老鼠慢，一些動物研究表明，藥物依賴性腫瘤細胞的死亡可能需要藥物水平的急劇下降。此外，"在不同的患者中可能存在不同的耐藥機製，"Algazi說。(在2013年的小鼠研究中，腫瘤細胞通常通過增加BRAF蛋白的產生而產生耐藥性。)

        在莫菲特癌症中心的放射學家Robert Gatenby看來，Algazi的最後一個解釋是有道理的。他的研究小組報告說，醫生可以通過對前列腺癌使用激素藥物的間歇療法來控製腫瘤的生長--如果通過跟蹤腫瘤生長並模擬其演變過程來為每個病人量身定製劑量計劃的話。"任何固定的時間安排，比如NCI的試驗，顯然都沒有包含潛在的進化動力，"Gatenby說。

        其他癌症研究人員表示，NCI的試驗方法還沒有定論。紀念斯隆·凱特琳癌症中心的癌症生物學家Charles Sawyers說："我不知道這個假說是否得到了充分的驗證。"他認為，試驗中使用的MEK抑製劑的半衰期可能是個問題。牛津大學腫瘤學家Mark Middleton在英國聯合主持了一項類似的黑色素瘤試驗，使用的是不同的給藥方案;預計今年晚些時候將有結果。Middleton說，這個試驗和其他正在進行的試驗"將幫助我們決定是否有特殊情況需要間歇性治療，或者這個想法是否失敗。"