對於免疫治療，在9月20日召開“第23屆全國臨床腫瘤學大會暨2020年CSCO學術年會”肺癌專場上，山東省腫瘤醫院院長於金明院士認為，它如同當年的青黴素雖未解決全部感染問題，卻開啟了一場轟轟烈烈的抗生素革命一般，免疫治療、免疫聯合治療(IO+)必將顛覆腫瘤的傳統治療理念，對腫瘤治療產生革命性貢獻。

不得不承認，免疫治療在非小細胞肺癌治療中是全程不可或缺的，但也麵臨著十大現實挑戰。

1. 腫瘤異質性是精準免疫治療麵臨的挑戰

腫瘤異質性存在於患者間、腫瘤間和腫瘤內三個層麵，還可細分至DNA、RNA、蛋白三個水平。它主要源於微環境的差異等因素，近年研究探討了腫瘤免疫抑製性多元化的驅動因素。

2. 原發性、適應性及獲得性耐藥是最大挑戰

不管是內源性還是外源性耐藥機製，迄今仍沒有澄清。目前，臨床主要麵臨三個實踐難題

·原發性耐藥：腫瘤內因因素耐藥，或無相關抗原及抗原少，不被免疫係統識別;

·適應性耐藥：可被免疫係統識別，但通過適應性免疫抑製，阻斷免疫細胞殺傷;

·獲得性耐藥:腫瘤異質性導致存在耐藥克隆亞群，或因治療後出現耐藥克隆。

怎麼辦?免疫治療要聯合抱團取暖，即IO+X，X包括化療、手術治療、放療、血管靶向治療、其他免疫治療甚至EGFR-TKI(表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑製劑)，目的就是要延緩或克服耐藥並提高療效、早顯效。

3. 明確多重生物標誌物與預後的關係並實現個體化精準免疫

生物標誌物的預後評價尚無法統一，現已知，PD-1表達越高者的長期生存越高，但75%的非長期獲益者來自於早期治療有效患者;放療後的絕對淋巴細胞計數(ALC)能夠顯著預測遠隔效應，而立體定位放療可更好地保護淋巴細胞、保護淋巴結、保護骨髓。

我們知道，PD-1高表達對於免疫治療是好的，但是放療與免疫治療聯合之後還能一如既往嗎?完全不同!反而是PD-1地表達者(1%~49%)更能從中受益。這就需要臨床醫生繼續通過組織學、液體活檢、分子影像個體化探索免疫治療療效和免疫損傷。

4. 臨床前模型的臨床免疫轉化能力有限

目前臨床前模型都是靠老鼠，與人體自然十幾年幾十年腫瘤的發生發展完全不一樣，無法完全反映人體的真實免疫情況。同樣，基因工程小鼠也存在不能解決的問題，如與人類癌症突變長期自然積累不同。

5. 理解特定器官的腫瘤免疫狀況不夠

腫瘤生長和轉移與其髒器微環境有關，免疫治療敏感性存在差異，如肝髒、骨髓對腫瘤免疫敏感性差，而肺髒、皮膚、淋巴結等對腫瘤免疫更有利。目前，在腫瘤的臨床治療上普遍沒有考慮到器官的特異性治療。

Checkmate 017/057研究顯示，Nivolizumab二線治療肺癌成功，而Checkmate-143研究證實其對複發性腦膠質母細胞瘤失敗，未能改善患者生存。

6. 如何尋找免疫治療更好的療效評價標準麵臨挑戰

免疫治療雖好名單它的毒性遠比其他化療、靶向治療複雜，目前很難或幾乎無法很好預測。當前，RECIST v1.1在臨床應用最為廣泛，但對以下三個問題評估能力有限。

·假進展：免疫治療後病灶增大或出現新病灶，活檢證實為壞死或炎性細胞浸潤，隨後腫瘤負荷又減小的現象。

·超進展;免疫治療後首次評估與治療開始前比體積增加>50% & TGKR>2(治療後/治療前腫瘤增長動力學比);國外報道發生率為4%~29%，高於傳統化療。

·療效分離：表現在ORR、PFS、中位OS、年化OS等評價指標分離;二分離應答是指腫瘤治療後一部分腫瘤體積增大，二另一部分腫瘤病灶體積縮小的現象。在非小細胞肺癌患者發生率為7.5%，其預後優於單純進展，可考慮放療。

近年，研究者在積極尋找預測免疫化療後超進展的標誌物，現認為年齡偏大、放療過的照野內、基因組改變(MDM2擴增和EGFR突變)三個變量可能提示超進展可能。

7. 免疫治療應用鞏固和維持的時間尚無定論

8. O+X：免疫聯合克服耐藥作用機製的挑戰

免疫聯合的目的是要避免免疫顯效慢、生存曲線早期交叉，提高免疫療效。

抗腫瘤免疫節點頗多，未來最佳的免疫治療方案並非單獨某個療法，兩聯治療仍不足以攻克轉移性非小細胞肺癌耐藥問題。但免疫聯合的多管齊下，可以調控多個環節克服耐藥的機製仍不明確。所以，免疫聯合不是“亂燉”不是簡單的“排列組合”，而是需要循序、需要火候、需要配比、需要佐料的精準聯合與優化：一是，實現療效1+1≥2，而不是費用和毒性相加;二是，力爭盡早顯效，因為早顯效者預後明顯更好(KN001/003)。

那麼，免疫聯合放療時不同藥物的應用時間和順序有何不同呢?

·放療+CTLA-4：先免疫再放療，因為其作用在淋巴結，激活CD4+T並抑製Treg增加了PD-L1的釋放;

·放療+PD-1/L1：免疫同步放療，因為抗PD-1&PD-L1直接作用於腫瘤，所以推薦同時或稍後用;

·放療+OX40：先放療再免疫，因為OX40激動劑放療後用可最大程度誘導CD8+T細胞活化。

9. 化療作用於增值快、靶向作用於受體表達細胞，免疫對正常組織損傷不清楚

免疫毒性，如果僅僅是免疫反應和過敏反應，應用激素就可以解決問題了。但臨床仍不乏見到嚴重並發症，因此可能還存在脫靶和其他的原因。

毒性反應主要攻擊四大髒器，它們是心髒、甲狀腺、小腸和垂體，主要致死性副作用是心肌炎、肺炎、腸炎、肝炎，其損傷機製不盡相同，各類藥物程度也千差萬別。

10. 類固醇和抗生素對免疫治療的影響及挑戰

臨床腫瘤醫生，需要認真衡量免疫治療中的應用類固醇、抗生素的利弊，切不可長期用、大量用、廣譜用，以免對患者造成更大傷危害。

結語：

“免疫治療”的前途是光明的，道路是曲折的，但要創新、要融合、要轉化。治愈腫瘤的未來是什麼，是“免疫聯合”，仍需在免疫聯合放化療等其他治療，多靶點和更強靶點的免疫，探討免疫治療預測標誌物三個方麵加力前行。