近日，一篇發表在國際雜誌Cell Reports上題為“Single-cell resolved imaging reveals intra-tumor heterogeneity in glycolysis， transitions between metabolic states， and their regulatory mechanisms”的研究報告中，來自Francis Crick研究所等機構的科學家們通過研究指出，單細胞成像技術或有望幫助分析腫瘤微環境的代謝狀態。

很多大型製藥公司都在爭分奪秒地推出針對SARS-CoV-2的疫苗，其所采用的方法是改造現有的實驗性mRNA基因療法來攜帶新型的有效載荷;盡管這些癌症疫苗最初所編碼的是單一RNA分子新抗原連環體，其能最優地呈現在特定的HLA受體上，從而增強CD8+ T細胞的抗腫瘤反應。但如今它們能夠提供優化版本的刺突蛋白受體結合域，從而激發保護性中和性抗體的產生。

但事情似乎並沒有到此結束，這些製藥公司仍然在不斷努力研究來重新定向簡化的藥物發現管道來篩選能阻斷SARS感染、病毒生命周期或炎症後遺症的小型分子抑製劑;隨著疫苗戰役的勝利者和治療挑戰開始出現，如今一個充滿靈感的行業正在以新的活力和目的重新點燃了研究人員抵禦癌症的戰鬥。

這項研究中，研究人員報道了一種新技術，其能幫助在癌症的整個生命周期中同時評估單細胞中的蛋白生物標誌物和遺傳缺陷成為可能;盡管這類信息對於在異質性腫瘤內出現新型的耐藥克隆時調整療法至關重要，但或許還會有更多的故事;細胞的基因圖譜揭示了其能夠幹什麼，即其可能會使用什麼基質，以及其絕對需要哪些基質;但關於細胞在任何特定的時間到底在做什麼，研究人員或許並不知情;話句話說，這揭示了細胞代謝這些基質/底物的速度，在最上層，這或許是通過糖酵解、有氧糖酵解或線粒體氧化磷酸化等過程。

諸如正電子發射斷層掃描(18F-FDG PET)、計算機斷層掃描和超極化磁共振成像(MRI)等成像技術一直是區分腫瘤代謝狀態的寶貴工具，但這些工具缺乏足夠的分辨率來研究細胞水平的異質性，為此研究人員就需要進行細胞培養和體內模型的開發，同時還需要在這些模型中對單獨標記的細胞進行成像研究;這項研究中，研究人員就開發出了一種新型技術來進行此類研究。

腫瘤中的糖酵解過程經常會被上調，從而就會導致細胞增殖所需的代謝中間物的生物合成增加，細胞能通過上調磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號來實現這一目的，要麼通過獲得活性突變、失活負向調節磷酸酶PTEN中的突變;或增加受體酪氨酸激酶信號。PI3K信號轉導能部分通過AKT(蛋白激酶B)來增強糖酵解的通量，以及通過其它介質最終來控製肌動蛋白的骨架和局部膜動態特性。在雌激素受體陽性的腫瘤中(ER+)，多種PI3K抑製劑目前已經作為療法被批準使用，當然其對於抵抗力更強的三陰性腫瘤亞型而言，科學家們還在進一步探索其有效的治療手段。

文章中，研究人員利用葡萄糖熒光共振能量轉移成像技術(FRET)、代謝組學、活性氧物種檢測以及線粒體膜電位熒光成像(攜帶TMRE標簽)的組合性手段，在單細胞水平上定義了腫瘤異質性特征;隨後研究人員還利用流式細胞儀分離出了高和低葡萄糖濃度的細胞進行培養，從而進行更為具體的分析。MCF-7乳腺癌細胞能在不同種類的培養液中培養，從而就能反映出不同的腫瘤環境，隨後研究者將培養液植入到小鼠的乳腺脂肪墊組織中;將腫瘤細胞係植入回機體和原始組織(正位模型)中就能保留正常的免疫-腫瘤相互作用。

此外，患者機體衍生的異種移植物(PDXs)也能被植入到免疫抑製的小鼠模型機體中，從而來在規定的環境中評估人類癌症;從傳統角度來講，癌細胞能夠被植入到皮下來方便進行小鼠研究，然而，這種腫瘤會過早潰爛，並迫使研究過早終止;而諸如subQperior等新型實驗步驟(將細胞直接諸如到乳腺脂肪墊的基質中)就能作為癌症研究的重要模型。

研究人員發現，腫瘤組織中會夾雜著不同區域的高葡萄糖和低葡萄糖細胞，這些細胞的狀態能維持超過10個小時;事實證明，這些代謝狀態可以跨越有絲分裂而遺傳給子代細胞，甚至相鄰的細胞也可以完全不同。研究人員推測，代謝狀態的遺傳基礎或許就是表觀遺傳學調控;而通過檢測多種抑製劑，他們發現，盡管PI3K的抑製能夠“擊倒”很多細胞，但當特殊的溴區結構域蛋白質被同時抑製時就會得到更好的效果。溴原子含有110合個氨基酸基團，其能識別組蛋白N端尾部的表觀乙酰化修飾;當溴原子鏈的賴氨酸乙酰化“讀者”失靈時，細胞就會對PI3K抑製劑產生耐受性;迄今為止，研究人員發現了至少43種溴原子蛋白，其中很多都是組蛋白乙酰化轉移酶。

研究人員觀察到，不同狀態下的癌細胞具有不同的易感性/脆弱性，高葡萄糖的細胞尤其對於胞外丙酮酸依賴，但在低葡萄糖癌細胞或基質成纖維細胞存在時，這種脆弱性就會被掩蓋;丙酮酸脫氫酶的一個調節因子就是Akt激酶，這就提示或許還有其他方法來治療這些癌症類型。將單細胞遺傳和蛋白標記物多組學預測因子與單細胞代謝組學相結合，研究人員或許就能提出有效抵禦任何癌症的全麵見解。