在一項新的研究中，來自美國聖猶大兒童研究醫院的研究人員發現腫瘤使用一種獨特的機製來開啟調節性T細胞(Treg)，以保護它們自己免受免疫係統的攻擊。令人驚訝的是，這種機製不影響腫瘤外的Treg細胞的功能，因此可能限製了靶向Treg細胞的免疫相關毒性。相關研究結果於2021年2月24日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours”。

        這一發現有望通過藥物治療選擇性地關閉腫瘤中的Treg細胞，使腫瘤容易受到癌症免疫療法的影響，從而激活免疫係統殺死腫瘤。這些作者發現，阻斷腫瘤相關的Treg細胞活性可以消除小鼠體內的腫瘤細胞，並使這些腫瘤細胞對稱為抗PD-1療法的癌症免疫療法變得敏感。

        一種受到腫瘤控製的代謝途徑抵禦免疫係統的攻擊

        Treg細胞使免疫係統受到控製，防止它在狼瘡和類風濕關節炎等自身免疫性疾病中攻擊身體自身組織。

        論文通訊作者、聖猶大兒童研究醫院免疫學係的Hongbo Chi博士說，“當然，人們對靶向Treg細胞進行癌症治療有很大的興趣，這是因為它們是保持腫瘤中免疫係統受到控製的核心。但是，這種靶向的風險是可能誘發自身免疫性疾病，畢竟這些T細胞對平衡人體免疫反應至關重要。”

        他說，“我們的發現是令人興奮的，這是因為我們鑒定出一種被腫瘤用於獨立重新編程Treg細胞的脂質合成和代謝途徑。因此，我們相信有可能抑製腫瘤中的Treg細胞激活來釋放有效的抗腫瘤免疫反應，而不會引發自身免疫毒性。”

        追蹤基因調控過程中取得意外驚喜

        這些作者通過將黑色素瘤細胞植入小鼠體內，然後分析哪些基因在Treg細胞中開啟，最終發現了這種代謝途徑。他們將腫瘤浸潤的Treg細胞與其他組織中的Treg細胞進行測量，以便比較這兩者的基因激活情況。

        這一實驗揭示了一個僅在腫瘤微環境中的Treg細胞內被激活的主基因開關。該開關是一種名為SREBP的轉錄因子家族。

        Chi說，“我們很驚訝地發現這種環境依賴性途徑在腫瘤微環境中選擇性地發揮作用。”論文共同第一作者Seon Ah Lim博士補充道，“我們可以靶向Treg細胞中的這種代謝途徑進行癌症免疫治療，同時保持免疫平衡，這真是不可思議。”

        這些作者確定，在一係列癌症---黑色素瘤、乳腺癌和頭頸癌---中，這種腫瘤特異性Treg細胞代謝通路被開啟。在炎症或自身免疫性疾病的動物模型中，這種腫瘤特異性代謝途徑沒有被開啟。

        在Treg細胞中通過基因手段選擇性地阻斷SREBP途徑，可使得黑色素瘤小鼠和結腸腺癌小鼠體內的腫瘤細胞迅速清除。靶向該途徑還可以減少已建立腫瘤的小鼠體內的腫瘤生長。阻斷該途徑對Treg細胞的增殖或它們在體內的整體功能沒有影響。

        阻斷SREBP途徑釋放抗癌免疫反應

        阻斷SREBP通路還能在接受抗PD-1免疫治療的黑色素瘤小鼠中釋放出強大的抗腫瘤反應。單純的抗PD-1治療對這些小鼠是無效的。這種形式的免疫療法能抑製稱為程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)的生化開關。PD-1是一個免疫檢查點開關，通過抑製對腫瘤的免疫反應來保護腫瘤。

        Chi說，“抗PD-1療法目前隻在大約20%的癌症患者中起作用，不過當它起作用時，在病例中的反應是持久的。許多兒童癌症對抗PD-1沒有反應。我們的實驗表明，阻斷這一脂質途徑在讓小鼠對治療變得敏感方麵有相當顯著的效果。”

        他說，“雖然我們還有很長的研究道路要走，但這些發現表明，如果我們能夠開發出控製癌症患者這種環境特異性Treg途徑的藥物，那麼就可以讓這些患者對免疫檢查點療法的反應更加強烈。”