肺轉移是乳腺癌相關死亡的主要原因。腫瘤微環境裏的細胞和非細胞因素在腫瘤轉移中起到了很大作用。
肺轉移是乳腺癌相關死亡的主要原因。腫瘤微環境裏的細胞和非細胞因素在腫瘤轉移中起到了很大作用。
在腫瘤微環境中，中性粒細胞作為腫瘤的幫凶，通過調節腫瘤生存和遷移、免疫反應和血管生成促進腫瘤進展和轉移。(Acharyya et al., 2012; Coffelt et al., 2015; Qian et al., 2011; Wculek and Ma- lanchi, 2015; Zhuang et al., 2017)。同時它還可以通過形成中性粒細胞外陷阱(NETs)來調控轉移。中性粒細胞胞外陷阱(NETs)是一種由顆粒蛋白和去致密染色質組成的網狀結構，在感染時用來捕獲和殺死病原體的。 (Brinkmann et al., 2004; Papayannopoulos, 2018)。但對於癌細胞如何激活中性粒細胞以形成轉移性壁龕的機製知之甚少。
我們的研究發現並證實了中性粒細胞的相關炎症的微環境幫助腫瘤細胞轉移，並定植在肺部，通過腫瘤分泌的組織蛋白酶c (CTSC)調節中性粒細胞的募集和中性粒細胞胞外陷阱(NETs)的形成促進了乳腺癌的肺轉移。
組織蛋白酶C (CTSC)也被稱為二肽酰肽酶I，是一種溶酶體半胱氨酸蛋白酶，對許多絲氨酸蛋白酶的催化激活必不可少，它包括蛋白酶3 (PR3)、中性粒細胞彈性酶(NE)、組織蛋白酶G (CTSG)、顆粒酶A/B/C和肥大細胞糜酶(Adkison et al., 2002; Korkmaz et al., 2018; Pham and Ley, 1999; Wolters et al., 2001)。它可以激活中性粒細胞膜結合蛋白酶3 (PR3)來促進白細胞介素-1b (IL-1b)的運轉和核因子kB的活性，從而上調IL-6和CCL3，促進中性粒細胞募集。此外，CTSC-PR3-IL-1b軸誘導中性粒細胞活性氧的產生和中性粒細胞外陷阱(NETs)的形成，進而下調血小板反應蛋白-1(thrombospondin-1)來支持癌細胞在肺部的轉移生長。這些都表明CTSC的表達和分泌與NETs的形成及乳腺癌肺轉移密切相關。
同時就靶向CTSC的治療做了研究。化合物AZD7986是第二代CTSC抑製劑和治療候選藥物，有報道它用於中性粒細胞驅動的炎症性疾病，如慢性阻塞性肺疾病(Doyle等，2016;Palmer等，2018)。在我們的研究中發現了化合物AZD7986在小鼠模型中能有效抑製乳腺癌的肺轉移，並沒有嚴重副作用的發生。
總的來說，我們的研究數據證實了乳腺癌肺轉移中組織蛋白酶C(CTSC)調控腫瘤相關中性粒細胞的作用，建立了一個以CTSC為預後標記物及治療靶點的潛力。
原文出處：
Xiao et al., Cathepsin C promotes breast cancer lung metastasis by modulating neutrophil infifiltration and neutrophil extracellular trap formation, Cancer Cell (2020), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.012
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