腫瘤抑製基因TP53(編碼的蛋白產物為p53)發生突變後是最常見的癌症驅動基因。然而，在發現p53突變蛋白在癌症中的關鍵作用數十年後的今天，人們仍然無法獲得靶向它的藥物。雖然有讓發生突變的表皮生長因子受體(EGFR)或BRAF等癌基因編碼的蛋白失活的藥物，但是腫瘤抑製基因編碼的蛋白已經通過突變而失活。通過使用藥物製劑重新激活這類蛋白是非常具有挑戰性的。因此，人們正在積極尋找新的方法來靶向這些失活的蛋白，包括TP53編碼的蛋白。

        在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員試圖開發一種免疫治療方法來靶向由發生突變的TP53基因編碼的蛋白。p53是一種細胞內蛋白，主要位於細胞核內，因此傳統的基於抗體的療法無法達到。然而，蛋白被蛋白酶體(proteasome)降解成肽，這些肽的一部分可以被人類白細胞抗原(HLA)呈遞在細胞表麵上。這在原則上使得合適設計的蛋白與細胞表麵上的HLA結合時，可以識別細胞內蛋白的肽片段。

        密碼子175發生的精氨酸到組氨酸的替換(R175H)是最常見的TP53突變，也是所有腫瘤抑製基因中最常見的突變。由p53R175H突變衍生出的多肽HMTEVVRHC(突變氨基酸下劃線表示)可以與特定的HLA等位基因(HLA-A*02:01)結合，從而在細胞表麵上形成一種肽-HLA複合物。HLA-A*02:01是美國人群中最常見的HLA-A類型。因此，p53R175H/HLA-A*02:01複合物是一個特別有吸引力的治療靶點，是許多癌症患者共有的。然而，作為一種新抗原(neoantigen)，這種肽-HLA複合物通常以低密度存在於細胞表麵上，要想達到有意義的治療效果，需要一種有效的治療形式。T細胞可以在極低數量的抗原存在下被激活。因此，這些作者試圖產生一種基於T細胞的療法，通過一種新開發的特異性地結合p53R175H肽-HLA複合物的抗體將T細胞與癌細胞聯係起來。

        利用一種展示各種抗體可變區片段的大型噬菌體庫，這些作者鑒定出H2，它是一種與p53R175H肽-HLA複合物具有高親和力但不與其野生型對應物結合的的抗體片段。他們通過將H2與一種結合T細胞表麵上的T細胞受體-CD3複合物的抗體片段融合在一起，將H2轉化為一種基於T細胞的免疫治療劑---雙特異性單鏈抗體(bispecific single-chain diabody)。這種雙特異性抗體結合p53R175H肽-HLA複合物的親和力[解離常數(Kd)=86 nM]高於T細胞受體的典型親和力，並重新引導T細胞識別表達這種複合物的癌細胞。盡管這種肽-HLA複合物在細胞表麵上的密度非常低，但正如質譜法定量確定的那樣，這種雙特異性抗體有效地激活T細胞分泌細胞因子並殺死靶癌細胞。這種殺傷取決於同源HLA和特定TP53突變的表達。這種雙特異性抗體還能使小鼠體內的人類異種移植瘤發生消退，無論是在腫瘤移植後不久就開始治療，還是在腫瘤已經建立好的情況下開始治療。

        這種H2抗體片段與p53R175H多肽-HLA複合物的結構顯示，H2在突變氨基酸(His175)和一個相鄰氨基酸(Arg174)周圍形成了一個籠狀結構。這種籠狀結構的穩定性為H2高度特異性識別這種突變肽-HLA複合物提供了結構基礎。

        綜上所示，這些作者開發了一種基於抗體的治療方法，它以高度特異性的方式靶向一種來自常見TP53突變的新抗原。盡管腫瘤細胞表麵的抗原密度很低，但是它在體外和體內都能有效地激活T細胞和裂解腫瘤細胞。理論上，這種方法可以用於治療含有其他突變的癌症，而這些突變很難用常規手段進行靶向。