腫瘤細胞表達免疫調節因子重塑腫瘤微環境（TME）並促進腫瘤免疫逃逸，這是癌症進展的標誌。因此，TME靶向治療打破腫瘤誘導的免疫耐受是研究的熱點。其中，一項重大進步是開發出了免疫檢查點抑製劑。

肺癌是所有癌症中死亡率最高的，治療選擇極其有限，特別是對於 KRAS 基因致癌突變的患者。一些患者對免疫檢查點抑製劑治療反應良好，而大多數癌症患者則完全無效。因此，需要更好地理解改變腫瘤微環境（TME）的因素，以避免對無反應者施用昂貴且具有副作用的免疫檢查點抑製劑來療法。

驅動腫瘤進化的基因突變會調節TME，而這會直接影響免疫治療效果。A20，也被稱為腫瘤壞死因子α誘導蛋白3（TNFAIP3），是一種有效的抗炎酶和炎症穩態的關鍵因子。A20具有廣泛的靶向作用，能夠促進k48連接的泛素化、激活NF-kB、抑製凋亡和自噬。A20/TNFAIP3基因的各種多態性導致功能基因產物的表達減少與炎症和自身免疫性疾病有關，但在癌症中A20的作用仍然存在爭議。

近日，維也納醫科大學的研究團隊在 Science 子刊 Science Translational Medicine 發表了題為：Down-regulation of A20 promotes immune escape of lung adenocarcinomas 的研究論文。

該研究發現，腫瘤細胞內在的A20缺失顯著增強了肺癌發生，並與CD8+ T細胞介導的免疫監測下降相關。在機製上該研究闡明了A20是調節TBK1-STAT1-PD-L1軸的主要免疫檢查點，有望用於改善肺腺癌患者的免疫檢查點治療。

K-Ras 是一種單體 G 蛋白，存在於NF-kB信號通路，在惡性腫瘤的生長中起關鍵作用。KRAS 突變的肺癌經常發生在慢性發炎的肺部，尤其是重度吸煙者。研究團隊分析了肺腺癌患者的TCGA數據。他們發現，有兩名患者存在K-RAS驅動突變，並伴有編碼A20蛋白的TNFAIP3基因的缺失。腫瘤組織中A20下調，並且患者的預期壽命與該蛋白的表達之間存在直接相關性。在KRAS突變的腫瘤小鼠模型中，研究團隊發現A20抑製由K-Ras驅動的肺腺癌進展。

接下來，研究團隊旨在了解A20下調促進腫瘤免疫逃逸的分子機製。他們進行了RNA測序和GSEA標記基因集來分析A20敲除小鼠的肺腺癌基因表達情況。結果表明，IFN信號的改變對於A20的腫瘤抑製功能至關重要。

來自不同癌症患者的數據表明，腫瘤細胞內在的IFN信號在ICB治療應答中發揮重要作用。因此，研究團隊創建了一個A20功能喪失模型。有趣的是，從總生存期和無進展生存期可以看出，A20 LOF標記較高的黑色素瘤患者對PD-1阻滯的反應更好。ICB治療模型小鼠的結果也證明了腫瘤中低A20表達導致IFN表達基因特征的增加，使這些腫瘤更容易受益於ICB治療。

總的來說，該研究揭示了A20在肺腺癌中的腫瘤抑製功能，闡明了A20是調節TBK1-STAT1-PD-L1軸的主要免疫檢查點，A20有望用於優化肺腺癌患者的免疫檢查點治療之中。

原始出處：

Kristina Breitenecker， et al.Down-regulation of A20 promotes immune escape of lung adenocarcinomas.Science Translational Medicine 07 Jul 2021：Vol. 13， Issue 601， eabc3911. DOI： 10.1126/scitranslmed.abc3911.