調節腫瘤浸潤性淋巴細胞(TILs，tumor-infiltrating lymphocytes)耗竭及對PD-1阻滯的反應性的機製，目前研究人員並不清楚。近日，一篇發表在國際雜誌Cancer Cell上題為“Myeloid antigen-presenting cell niches sustain antitumor T cells and license PD-1 blockade via CD28 costimulation”的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學等機構的科學家們通過研究揭示了一種對免疫係統細胞毒性T細淋巴細胞摧毀卵巢癌腫瘤非常必要的細胞相互作用，這或許能幫助確定檢查點阻滯免疫療法在治療多種癌症上的作用效率。

文章中，研究人員描述了TILs如何以最佳的效率來殺死位於卵巢腫瘤小島中的癌細胞，這些小島結構還能額外容納名為抗原呈遞細胞(APCs)的免疫細胞;通過在細胞培養物和小鼠機體中進行實驗後，研究者發現，能幫助TILs導向到癌細胞並支持其活性的APCs或能刺激TILs上的CD28蛋白並增強和維持其功能;當利用抗PD-1檢查點阻滯抗體來進行治療時(其能解除強加在TIL功能上的“製動器”)，這種相互作用或許就能允許TILs摧毀腫瘤細胞。

研究者Coukos說道，知道TILs需要什麼樣的機製來維持對腫瘤的免疫攻擊，以及什麼樣的過程能使其達到這樣的狀態，或許為開發卵巢癌新型療法以及治療其它對免疫療法長期耐受的其它癌症的治療方法或許具有重要的意義。2003年研究者Coukos及其同事通過研究首次報道，浸潤較多TILs的卵巢癌或許與患者最長的生存時間有關，然而，這種癌症與其它大多數癌症一樣，其或許會對抗PD-1檢查點阻滯免疫療法產生一定的抵抗力。

為了探索這一現象，研究者Coukos等人對來自高級別嚴重卵巢癌(HGSOC，是一種最常見的惡性形式的卵巢癌)樣本中的TILs進行分析，結果發現，最有效的抗腫瘤TILs位於腫瘤中的小島中，而不是周圍周圍;這些腫瘤中的TILs存在不同的狀態，即從激活到準備攻擊，再到不同程度的耗竭到最終耗竭的狀態等，這或許是一種永久無效的狀態。顯微鏡和分析分析結果表明，最能攻擊腫瘤的TILs或許會在小島中進行雙向聯合，一方麵其會利用專門的受體來接觸癌症抗原，另一方麵則是，諸如樹突狀細胞和巨噬細胞的APCs等。

研究者表示，本文研究解釋了為何TILs的存在(尤其是在腫瘤小島內)與卵巢癌患者較高的預後直接相關;此外，APCs所介導的T細胞中CD28的共刺激或許並不僅僅會發生在淋巴結，同時也發生在腫瘤的核心部位，在腫瘤的小島位置，T細胞會參與腫瘤細胞的破壞，這種相互作用或許或許是維持機體成功免疫攻擊的關鍵，同時研究者首次在人類腫瘤中揭示，成功的T細胞或許並不是單獨的，而是由髓係生境所支持的。進一步研究後，研究者發現，最有能力的TILs同樣會表達PD-1分子，從而就會對靶向腫瘤的活性施加一種製動作用，這種製動器能被抗PD-1檢查點的阻滯所解除;但在諸如這種療法之後，TILs的攻擊程度和持續時間或許在很大程度上依賴於其與APCs之間的關聯。

研究表明，APCs能通過參與CD28來激活小島中的TILs的活性，實際上，PD-1阻滯對激活TILs的能力似乎依賴於其同事通過CD28的共刺激作用。這些研究發現或許與卵巢癌無關，文章中，研究人員在卵巢癌腫瘤中識別出了一種與有效的TIL激活相關的基因表達特征，同時還揭示了這種基因表達特征或許與對抗PD-1免疫療法更具反應性的癌症直接相關，比如黑色素瘤和非小細胞肺癌等;相反，這種特征在對這種療法沒有反應的腫瘤中不太常見，比如結腸癌等;此外，反應腫瘤中APC激活的獨立的基因特征或許與多種類型腫瘤對檢查點阻滯的積極性反應有關。

研究者Coukos及其同事還發現，一種能靶向作用T細胞上單一製動器的抗CTLA-4免疫療法或許能通過允許對TILs上CD28的刺激來增強抗PD-1的免疫療法的活性;在這一發現的基礎上，研究者進一步研究後表明，APCs的刺激子-CD40L或能聯合抗PD-1和抗CTLA-4阻滯療法共同恢複細胞培養物中無反應性TILs的抗腫瘤活性。通過在移植了卵巢腫瘤的小鼠中測試這種方法，研究者揭示了上述三種療法的組合或許在控製小鼠模型機體腫瘤上要比單一或雙重療法好得多。綜上，由於本文研究中所分析的療法已經被廣泛使用或正在臨床開發，因此本文研究結果或許能很快進入臨床評估階段。